鈦媒體注：本期【鈦媒體封面·五月刊】以《全球新冠疫苗競跑》為題，希望通過對新冠疫苗難點、疫苗臨床試驗流程和全球流感疫苗競賽情況等的廣泛了解和深度解析，嘗試完成對這場新冠病毒疫苗全球競賽的知識普及。本文是系列文章第二篇，此前文章詳見《獨家最全解密：全球新冠疫苗競跑大沖刺 丨鈦媒體·封面》。

新冠肺炎疫情已進入到下半場，全球開啟復(fù)工復(fù)產(chǎn)模式。但是，疫情防控仍未到全面結(jié)束時刻，鐘南山在接受CNN采訪時警告稱，中國尚未建立起新冠免疫，仍然將面臨新冠第二波疫情的挑戰(zhàn)。

如今，能夠讓疫情盡早結(jié)束的，可能只有新冠特效藥，或者是安全有效的新冠疫苗，讓人類處于“群體免疫”狀態(tài)，可有效預(yù)防新冠病毒侵襲。

但目前，面對新冠病毒這個人類共同的敵人，我們尚未開發(fā)出一款新冠特效藥，無論是法拉匹韋，還是羥氯喹/氯喹，都無法證明能100%治愈新冠肺炎。因此，人們對有效疫苗更加翹首以盼。

今年3月30日，知名科學(xué)期刊《Nature》（自然）雜志在線發(fā)表一項關(guān)于新冠病毒的研究，清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦帶領(lǐng)的課題組，歷經(jīng)42天時間，成功解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain， RBD）與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位出二者的相互作用位點，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機制。

基于這一成果，該團隊從恢復(fù)期患者血清中“捕獲”了可能具有抗病毒能力的中和抗體，對新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)進行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，并采用腺病毒載體或以mRNA形式作為疫苗的構(gòu)建方式，研制新冠疫苗。

4月1日，清華大學(xué)科研院副院長鄧寧在北京市疫情防控工作新聞發(fā)布會上表示，張林琦團隊研發(fā)的腺病毒疫苗和mRNA抗新冠病毒單克隆抗體藥物取得重要進展，已成功分離出200余株具有高效中和能力的抗新冠病毒單克隆抗體及其編碼基因。目前團隊已打通研發(fā)、試驗、生產(chǎn)的全鏈條，5月底疫苗和抗體藥物均可進入動物安全性和有效性試驗階段。

腺病毒新冠疫苗研發(fā)的捷報頻傳，它到底有何優(yōu)勢？研制新冠疫苗為何這么難？我們有幸與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授進行了專訪交流。

張林琦對鈦媒體表示，腺病毒疫苗的生產(chǎn)技術(shù)比較成熟，相對成本也比較低，該路線的疫苗也相對比較安全，這成為腺病毒疫苗這條路線的最大優(yōu)勢，它將為未來疫苗大面積使用提供了一個比較好的基礎(chǔ)。

張林琦認為，疫苗研發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程，每一步的技術(shù)進步，都會對整個疫苗研發(fā)進程產(chǎn)生重要影響。新冠疫苗最大的難點是，由于我們對新冠病毒還了解甚少，因此，在疫苗研發(fā)過程中，存在一定的不確定性。

他同時指出，盡管存在難點，但這不妨礙科研人員去做疫苗研究。因為疫苗研發(fā)是一個科學(xué)性、探索性很強的科研項目，所以團隊要保持科學(xué)的精神，然后在比較與鑒別條件下，盡快研發(fā)可行性、安全性的新冠疫苗，這是非常重要的。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、全球健康與傳染病研究中心主任張林琦

以下是張林琦教授與鈦媒體之間的實錄，在不改變原意的情況下，鈦媒體進行了略微的整理和編輯：

鈦媒體：您的團隊目前在研的疫苗包括腺病毒疫苗和mRNA疫苗，還有蛋白類抗體和mRNA單克隆抗體藥物，為何要采用多種路線設(shè)計？研發(fā)疫苗和藥物有何區(qū)別？

張林琦：這是兩種疫苗策略，醫(yī)療策略。因為這是不同（類型）的疫苗，它誘導(dǎo)機體的效果和能力肯定是不一樣的，所以我們要進行比較，找一個最好的，然后全力推進疫苗開發(fā)，所以大家都希望能有這種比較，才能有鑒別，主要是這個原因。

mRNA單克隆抗體藥物主要是以抗體角度來做的，我們?nèi)匀辉谔剿鳟?dāng)中。但是我們研發(fā)的疫苗還是以腺病毒為主。

鈦媒體：您團隊研究的腺病毒疫苗有哪些優(yōu)勢？

張林琦：首先，腺病毒疫苗的生產(chǎn)技術(shù)比較成熟，它的相對成本也比較低，腺病毒疫苗也相對比較安全，所以我覺得就這幾個加在一起的話，腺病毒疫苗這個路線，主要為將來大面積的使用提供了一個比較好的基礎(chǔ)。

從新冠疫苗整體來看，安全性、有效性、疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)能力，還有臨床注射效果，這幾個標(biāo)準(zhǔn)是非常重要的。所以，若這幾個標(biāo)準(zhǔn)能夠達到，將來才能匯集到更多的人（去安全注射疫苗）。

鈦媒體：采用腺病毒疫苗技術(shù)路徑耗時較長，要求高。所以，到目前為止，疫苗研制過程中最大的難點在什么地方？

張林琦：現(xiàn)在疫苗研發(fā)最大的難點就是，在疫苗研發(fā)過程中，存在一定的不確定性。這不是說，你往這條路上走了就一定能走到終點，因為疫苗研發(fā)是一個科學(xué)性、探索性很強的科研項目。所以，我們科研人員都是利用最大的努力，利用我們以前所學(xué)的知識技術(shù)和智慧，來力爭新冠疫苗能夠最終研發(fā)成功。

但是，整個科學(xué)道路肯定不是我往上走一點，就能走通了，他肯定會在整個過程中遇到各種困難，因此，在疫苗研發(fā)方面，我覺得還是要保持科學(xué)的精神，然后比較、鑒別條件下，盡快能夠研發(fā)出安全的、可行性的疫苗，這是非常重要的。

鈦媒體：疫苗研制需要注意哪些地方？

張林琦：需要注意的地方非常的多。首先，疫苗研發(fā)是一個紀(jì)要性很高的系統(tǒng)工程。盡管它的結(jié)論肯定是安全性、有效性，但在疫苗研制過程中，要有疫苗的設(shè)計、疫苗的生產(chǎn)、疫苗的有效性評估，在這個過程中需要按照國際的標(biāo)準(zhǔn)化進行。所以，在疫苗研制的每個部分，都需要精心打造，并不是說“兩點一線”，走捷徑，就可以得到的。

其次，疫苗研發(fā)過程中要注意“認真”二字。認真的設(shè)計、認真的執(zhí)行、認真的分析，科學(xué)精神是指導(dǎo)整個疫苗研發(fā)過程中最重要的基本原則。所以，并不是說上了路就一定會研發(fā)完成，在一開始，就要認真的按照標(biāo)準(zhǔn)方法規(guī)范化去實施研究。

最后就是要創(chuàng)新。與時俱進、志勇雙全，才能有可能把一個從來沒有見過的病毒疫苗研發(fā)成功。

鈦媒體：據(jù)報道，莫德納（Moderna）所研發(fā)的疫苗沒有經(jīng)過動物實驗過程，有人說是利用之前走同一技術(shù)路線的疫苗動物實驗數(shù)據(jù)作為安全性支持，您認為這樣是否可行？

張林琦：我不太確定，因為莫德納所研發(fā)的疫苗臨床研究還未公布，我們也沒有聽到試驗的具體數(shù)字，如果您說的消息是事實的話，一定是在大疫情急需情況下進行的。

盡管采用這種特殊政策和實施方法，但無論如何，新冠疫苗最終都要落到人體上評估，這方面的安全性和免疫原性是十分重要的。

（注：該連線是在5月17日晚進行的，當(dāng)時莫德納并沒有發(fā)布臨床研究結(jié)果。溝通次日，莫德納發(fā)布了疫苗臨床早期數(shù)據(jù)報告，結(jié)果顯示，I 期臨床試驗中表現(xiàn)良好，所有患者均產(chǎn)生抗體。此前，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實驗醫(yī)藥系研究副教授張洪濤接受媒體采訪時表示，美國監(jiān)管機構(gòu)認為，莫德納所研制出的mRNA疫苗，此前走過類似的安全性實驗，即可用同一個技術(shù)路線的疫苗數(shù)據(jù)來作為安全性支援，因此他們跳過了動物實驗過程，直接在3月16日啟動人體臨床實驗。）

鈦媒體：我們之前曾和研制刺突S蛋白的論文作者杰森·麥克萊倫（Jason S.McLellan）博士進行交流，他提到新冠病毒會發(fā)生潛在的輕微低質(zhì)變異情況。您是否發(fā)現(xiàn)新冠病毒有低水平的變異情況？

張林琦：現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)明顯的變異情況。

鈦媒體：由于流感病毒每隔幾年就會發(fā)生變異，產(chǎn)生新的毒株，只有每年生產(chǎn)新疫苗才能提供保護。而且，疫苗也存在脫靶現(xiàn)象，我想知道，研制新冠病毒疫苗是否也會存在進行的更新策略？

張林琦：病毒想任何變化，它（疫苗更新）一定要有功能性的結(jié)果，如果病毒的變異對其功能沒有明顯影響的話，我認為，沒有必要去像流感疫苗那樣每年都換。其實這還是一個逐漸變化的過程，目前我們還沒有看到明顯的突變情況。

另外，我們也沒有研制出完全成功的新冠疫苗，所以不太能把這件事想的特別周到，或者要考慮這種情況，如果這種情況出現(xiàn)了，我們才能去研究這種變異是否可以導(dǎo)致一些免疫識別、免疫應(yīng)答變得不一樣，然后再去決定它是不是要更換。

因此，這是一個后續(xù)的（疫苗更新）問題，現(xiàn)在，我們希望重點把疫苗研發(fā)做好，這是非常重要的。

鈦媒體：現(xiàn)在大家對新冠疫苗研發(fā)時間比較關(guān)注，目前各國都在加速開發(fā)疫苗，說是最快12個月或者18個月，但一般流感或病毒疫苗都是幾十年才成功，那么新冠病毒疫苗能這么快成功嗎？如此迅速研發(fā)出來，最大的原因是什么？

張林琦：主要是科學(xué)的進步、整個研發(fā)過程的這種高效提速，以及相互配合?？茖W(xué)技術(shù)進步是改變?nèi)祟悜?zhàn)勝疾病的最有效武器。

整個疫苗研發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程，每一步的技術(shù)進步，都會對整個疫苗研發(fā)進程產(chǎn)生重要影響。 

鈦媒體：目前世衛(wèi)組織稱有118個疫苗研發(fā)項目，多個國家都參與其中，您認為中美是否是疫苗項目中最具競爭力的研制國？

張林琦：從整體來講是的。但這不僅僅是中美兩國，像賽諾菲是一家法國的公司，還有比利時、荷蘭等的新藥公司，研發(fā)能力也非常的強。

鈦媒體：其實我們注意到，現(xiàn)在有很多國家通力合作一起研發(fā)的新冠疫苗項目，這種類型的研發(fā)，和我們單獨去研發(fā)，是否有區(qū)別？

張林琦：這個沒有什么區(qū)別，中國可以跟中國自己的做，也可以跟別人一起做，這取決于他們之間的優(yōu)勢是否互補，又是否會產(chǎn)生相互信任，是否有之前合作經(jīng)驗等。

這不僅僅是一個自己愿意做，或是希望和別人去做的想法，更多的還是和整體優(yōu)勢、想法、研發(fā)策略有關(guān)。

鈦媒體：中國的疫情現(xiàn)在控制得比較好，那么如果沒有大的疫情的話，疫苗的臨床三期是不是就很難做？是否會存在疫苗因為人體試驗受阻而停擺？

張林琦：疫情沒了，有效性就比較難評估了，在這種情況下，有兩種解決辦法。一個辦法就是到國外去做臨床三期，可能有公司或者研究人員已經(jīng)在國外布局。另外一種辦法是不在現(xiàn)場做，可以拿一些替代指標(biāo)，我們也可以基于替代指標(biāo)來有條件批準(zhǔn)上市。這就要跟監(jiān)管部門溝通。

新冠疫苗研發(fā)一定要持續(xù)下去。并不是說疫情沒了就不做了。

鈦媒體：您能否可以具體說一下，如何去做替代指標(biāo)？

張林琦：如果說疫苗能在體內(nèi)誘導(dǎo)出比較好的免疫反應(yīng)，可以拿一些免疫反應(yīng)的指標(biāo)，來作為疫苗是否有效的（方法）。當(dāng)然，這種方案可能還需要審評專家，或監(jiān)管部門認可。

因為，哪款疫苗到底誘導(dǎo)了什么樣的保護性抗體，以及疫苗和哪些指標(biāo)有關(guān)，這還是很重要的科學(xué)問題。在一切問題都沒解決之前，都需要跟審評專家、監(jiān)管部門、藥企等進行溝通和評估。

（注：2019年12月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《預(yù)防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中提及，對于大多數(shù)免疫原性與臨床保護效力相關(guān)性明確的疫苗，可采用免疫原性作為有效性評價替代終點，借助可靠的實驗室檢測方法并確定合理的臨床有效性判定標(biāo)準(zhǔn)進行可比性判斷。在缺少可靠的免疫原性替代終點時，通常應(yīng)進行臨床保護效力試驗，無法提供保護效力試驗時應(yīng)闡明理由，并提供支持注冊的其他證據(jù)。若有明確的長期保護性替代終點和應(yīng)答水平，原則上應(yīng)以此作為主要終點和判定標(biāo)準(zhǔn)。）

鈦媒體：未來中國的新冠疫苗研制成功，但屆時疫情可能基本結(jié)束。因長春長生疫苗、山東疫苗非法經(jīng)營事件，部分人可能對疫苗存在懷疑態(tài)度，從免疫科學(xué)、公共健康角度看，如何去說服這些正常人去注射疫苗？

張林琦：從免疫科學(xué)角度看，這需要大家對于疫苗有深刻認識，對抗擊病毒有積極愿望。科學(xué)的實驗、科學(xué)的結(jié)論都在一定程度上展示出來了，如果大家相信科學(xué)，相信疫苗具有保護性的話，就應(yīng)該去接種。

從公共健康角度來看，我們每個人從小就注射疫苗，這對我們一生的健康保護，起到了極其重要的作用。在過去一百多年來，中國在公共健康領(lǐng)域取得了驕人的成績，其中就有疫苗接種的功勞。它起到了重要作用，它提高了中國人的健康水平。

如果大家忽略這方面的成績，而漠視這些疫苗帶來諸多好處的話，我覺得大家可能太不相信科學(xué)了。

當(dāng)然，這還需要社會進行更多的宣傳與教育。但我認為，作為一名具有常識的普通老百姓，如果自己的生命安全受到病毒的威脅，他一定會去接受疫苗接種。

（注：2017年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局通報，在抽檢中發(fā)現(xiàn)長春長生百白破疫苗效價指標(biāo)不達標(biāo)，長春長生被罰款258.40萬元人民幣。2018年7月，國家藥監(jiān)總局通報長春長生狂犬病疫苗生產(chǎn)記錄造假，此后，中國證監(jiān)會對長生生物進行立案調(diào)查，最終從A股摘牌。這一事件震驚全國，長生疫苗造假成為新中國歷史上最大的一起疫苗造假事件。）

鈦媒體：長久以來，美國的流感疫苗研發(fā)、技術(shù)、銷售都較出色。從科研角度看，中美疫苗研發(fā)距離在哪里？

張林琦：這個問題是很客觀。因為現(xiàn)在中國有自己的新冠疫苗策略，而且公開了疫苗研究進程。不管是腺病毒疫苗，還是核酸疫苗，都已經(jīng)展示出了很好的安全性，目前也進行了 II 期臨床評估，進程還是很快的。另一方面，美國疫苗進展也非?？?，所以在這個方面，我們以科學(xué)家的眼光看，還都是拭目以待的。

另外，在真正疫苗標(biāo)桿、標(biāo)準(zhǔn)上，包括它的安全性、有效性、大規(guī)模產(chǎn)能性、以及疫苗的可及性，這幾個方面誰能跑的快，肯定誰就做的最好。

我們一定要清楚，剛才提到的疫苗（大規(guī)模產(chǎn)能性）、可及性，是一個非常重要的標(biāo)準(zhǔn)。

因為研究出的疫苗，不是為少數(shù)人服務(wù)的，而是為大多數(shù)（更多）老百姓服務(wù)的。你的產(chǎn)能達不到，受眾只是一部分人，這不是我們研究疫苗的初衷。所以，我們應(yīng)該對疫苗采取一個開放的態(tài)度，為廣大老百姓服務(wù)的態(tài)度，才能把這件事最后做到位。

鈦媒體：有沒有100%確定可抑制新冠病毒的疫苗？

張林琦：不能。凡事100%的，全是不靠譜的事情。我們應(yīng)該以科學(xué)的態(tài)度，來對待我們研究的每一步過程，以科學(xué)、客觀的態(tài)度來分析研制疫苗成果，這才是科學(xué)精神。

（注：美國加州圣迭戈一家生物科技公司索倫托（Sorrento）于5月15日宣布，該公司的科研團隊找到了一種“可以100%阻斷新冠病毒侵入健康人體細胞的抗體”，被命名為STI-1499，在實驗室培養(yǎng)皿中可以100%抑制新冠病毒侵入健康人體細胞，該公司正向美國食品和藥品管理局（FDA）申請緊急批準(zhǔn)。索倫托公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官（CEO）季紅?。℉enry Ji) 表示，這是一種 “100%有效” 的 “治療方案”。但科技網(wǎng)站TechCrunch警告稱，目前在抗擊新冠病毒過程中，沒有100%的“靈丹妙藥”。）

附全球新冠候選疫苗進展統(tǒng)計表格

（本文首發(fā)鈦媒體App，采編、撰寫 | 林志佳，編輯｜趙宇航）

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