鈦媒體App注：在新冠肺炎全球大流行的嚴(yán)峻形勢下，世界各國紛紛對疫苗研發(fā)加碼，浩浩蕩蕩地開啟了一場有關(guān)新冠病毒疫苗的研發(fā)競賽，這既可以說是一場科研實力的競爭，也可以說是一場綜合國力的較量。但說到底，依然是人類命運(yùn)一體下，各國希望盡全力盡快解決這場突發(fā)災(zāi)難的共同努力。
世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計表明，目前（截止5月15日）全球范圍內(nèi)已有118個針對新冠肺炎的候選疫苗研究項目登記在冊，包括中國、美國、加拿大、英國、德國、新加坡等來自16個國家的頂尖科研團(tuán)隊、上千名科學(xué)家都在日以繼夜地積極參與其中，數(shù)百億美金各界資本也已馳援疫苗項目。
根據(jù)世衛(wèi)組織和中國國家衛(wèi)健委的說法，目前全球公認(rèn)和權(quán)威的劃分法，新冠肺炎疫苗被分為了五種設(shè)計路線：核酸疫苗（mRNA疫苗、DNA疫苗）、重組基因工程（蛋白重組）疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、腺病毒載體疫苗。
各國研究機(jī)構(gòu)和科研人員都根據(jù)自身情況做了不同選擇，相關(guān)進(jìn)展也時刻牽動全球目光。鈦媒體從可靠渠道獲悉，中國由陳薇院士牽頭的新冠疫苗第一期臨床實驗108個志愿者結(jié)果已經(jīng)完全出來，數(shù)據(jù)結(jié)果相對樂觀。但也有海外消息稱牛津大學(xué)的疫苗實驗階段性成果并不樂觀，引發(fā)爭議；就在這兩天，美國Moderna團(tuán)隊也稱該疫苗在I期人體臨床試驗中具有 “可喜” 的結(jié)果。
疫苗進(jìn)展究竟如何？五大種類各有何特點(diǎn)，可靠性如何判斷？可以說，從行業(yè)人士到普通公眾，都對各國新冠疫苗研發(fā)進(jìn)展、安全性等問題備加關(guān)注，本期【鈦媒體封面·五月刊】以《全球新冠疫苗競跑》為題，希望通過對新冠疫苗難點(diǎn)、疫苗臨床試驗流程和全球流感疫苗競賽情況等的廣泛了解和深度解析，嘗試完成對這場新冠病毒疫苗全球競賽的知識普及。
美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)發(fā)布的實時統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至北京時間5月21日，全球累計確診新冠肺炎病例超500萬，累計死亡32.8萬例。英國著名病毒學(xué)家彼得·皮奧特（Peter Piot）在親身經(jīng)歷新冠病毒感染后寫到：“我認(rèn)為，讓這場（新冠疫情）危機(jī)退出的唯一策略是，在全球范圍內(nèi)推出安全的疫苗。”
疫苗被認(rèn)為是抵御新冠病毒全球大流行的終極科技武器，疫苗的研發(fā)成為當(dāng)務(wù)之急。這也是有科學(xué)依據(jù)和歷史淵源的。人類有史以來，疫苗就是人類戰(zhàn)勝傳染病的里程碑。從某種意義上來說，也是人類不斷同疾病和自然災(zāi)害斗爭的重要節(jié)點(diǎn)。
作為醫(yī)療領(lǐng)域中比較新的一個技術(shù)，疫苗將病原微生物（如細(xì)菌、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性、主動和保護(hù)性宿主免疫，從而能夠預(yù)防/治療傳染性疾病。
英國醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner，被稱為“免疫學(xué)之父”(the father of immunology)）在進(jìn)行多年研究后發(fā)現(xiàn)，人被患有牛痘的牛感染后就能獲得對天花的免疫力，在此經(jīng)驗啟發(fā)下，他發(fā)明了疫苗接種。這也是人類歷史上第一個現(xiàn)代疫苗。1980年，世衛(wèi)組織宣布，全球已消滅了天花，使之成為首個與世上絕跡的人類傳染病。而疫苗，就是人類與這場傳染病斗爭中最為重要的歷史成果。
這也是為何新冠病毒在全球蔓延之時，各國都要爭奪疫苗研發(fā)的主動權(quán)。
這次新冠病毒快速蔓延，很多人可能注意到了海外“群體免疫”的說法，即通過群體自然感染獲得抗體來實現(xiàn)“群體免疫”，該說法目前依然充滿爭議。雖然如鈦媒體在今年二月的封面文章《完整復(fù)盤新冠病毒擴(kuò)散鏈，悲劇或可避免 | 鈦媒體·封面》中明確指出，目前新冠肺炎患者，在疫苗和特效藥都還沒有成熟的情況下，的確都只能靠自身免疫能力，但科學(xué)界大多已有共識，真正要能從根本上控制新冠病毒蔓延，恢復(fù)正常秩序，依然要依靠新冠疫苗的研發(fā)和大規(guī)模普及。
有研究發(fā)現(xiàn)，位于新冠病毒最外層，像一個個凸起的皇冠的刺突糖蛋白，就是感染人體的罪魁禍?zhǔn)?。冠狀病毒從鼻腔等黏膜?xì)胞中進(jìn)入，與人體內(nèi)的細(xì)胞膜進(jìn)行融合，侵害體內(nèi)的免疫系統(tǒng)。而新冠疫苗，就是使用含有抗原蛋白但失去感染力的病毒作為疫苗的抗原，或利用生產(chǎn)能夠讓免疫系統(tǒng)識別的抗原蛋白的關(guān)鍵基因，通過基因工程的方式制備抗原。
這個蛋白使病毒進(jìn)入細(xì)胞后無法繁殖，對人體不構(gòu)成威脅。因此，疫苗就是將這一蛋白帶入人體的免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)認(rèn)識這種病毒，進(jìn)而產(chǎn)生抗體。需要強(qiáng)調(diào)的是，這里所指的是載體疫苗進(jìn)入人體方式，并非所有疫苗都是如此進(jìn)入人體去抗擊病毒。而且，特異性抗體出現(xiàn)只是疫苗有效的必要非充分條件。有時候血清中也可以檢測到抗體。
總的來說，如果大眾都接種新冠疫苗，將使得群體感染發(fā)病的概率顯著降低，個體產(chǎn)生免疫能力。
通常，一個疫苗從研發(fā)到上市，至少要經(jīng)過8年甚至20多年漫長的研發(fā)歷程。而新冠肺炎疫苗的研發(fā)速度已經(jīng)是前所未有，但距離疫苗研發(fā)成功到正式推行上市，仍然還有很長一段時間。
世衛(wèi)組織總干事譚德塞（Dr.Tedros）在3月底的例行記者會上表示，新冠肺炎疫苗的研制至少還需要12至18個月。美國國家過敏癥和傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）此前也曾表示，即便新冠疫苗的初期安全試驗進(jìn)展順利，距離其大規(guī)模應(yīng)用也需要一年半時間。
（圖片來源：Shutterstock）
研發(fā)新疫苗為什么要這么長的時間？
主要緣于研發(fā)設(shè)計、檢測效果和疫苗生產(chǎn)三方面的難度。
首先是前期研發(fā)設(shè)計。科研機(jī)構(gòu)想要研發(fā)疫苗，先要對病毒本身足夠了解，才能“有的放矢”。
新疫苗首先需要科研團(tuán)隊在實驗室中分離病毒，推導(dǎo)出基因序列，培育新的毒株。即使現(xiàn)在有新的蛋白質(zhì)可視化顯微鏡以及其他技術(shù)的進(jìn)步，也需要很長時間才可以得到毒株或目標(biāo)基因。然后，得到的候選毒株和目標(biāo)基因序列需要送到研發(fā)機(jī)構(gòu)報批制備候選疫苗序列。
其次是疫苗測試流程漫長。當(dāng)在實驗室研制完新冠疫苗（候選）之后，還需要經(jīng)過動物試驗、人體臨床試驗過程，這一系列試驗過程需要很長時間。
完成全部臨床試驗一般就要耗時至少3-8年，有的甚至長達(dá)10年以上。每期臨床試驗都設(shè)有嚴(yán)密的安全性監(jiān)測、嚴(yán)格的終止標(biāo)準(zhǔn)，每個疫苗都可能因為達(dá)不到預(yù)設(shè)目的或預(yù)期要求在臨床期間被叫停，甚至被終止。
如果一切順利，疫苗還需要等待進(jìn)一步的研究和監(jiān)管許可，才可能會上市。
最后，在真實場景中，疫苗生產(chǎn)是個成本密集和高風(fēng)險的領(lǐng)域。一個好的疫苗不僅要安全高效，還要制造工藝穩(wěn)定、廉價易得、便于存儲運(yùn)輸。
1955年，美國發(fā)生了一次嚴(yán)重疫苗事件——克特疫苗事件（Cutter incident），克特疫苗事件可以說是美國歷史上最嚴(yán)重的制藥災(zāi)難之一。這一事件讓全球?qū)σ呙缟a(chǎn)流程標(biāo)準(zhǔn)都提高了一個檔次。
1954年4月，美國病毒學(xué)家喬納斯·索爾克（Jonas Salk）所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊成功研制出滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗，即索爾克疫苗，在美國加州卡特實驗室生產(chǎn)，大規(guī)模上市后不久，發(fā)現(xiàn)疫苗因工藝缺陷導(dǎo)致活病毒沒有被完全殺滅（滅活不徹底），在疫苗中包含少量的傳染性SV40病毒，抵抗了福爾馬林的侵蝕。最終，這次事件讓4萬名兒童因此感染，最終200名癱瘓，10人死亡。
盡管克特疫苗事件并沒有阻止索爾克疫苗成為美國主流的脊髓灰質(zhì)炎疫苗，但后續(xù)的法律訴訟和賠償深刻地影響了美國的疫苗監(jiān)管制度。有關(guān)方面很快改進(jìn)了疫苗的生產(chǎn)規(guī)章。還引入了靈敏度更高的安全測試，并改進(jìn)了記錄的方法，防止錯誤被掩蓋。
綜上所述，在目前的疫苗生產(chǎn)整個流程中，多國都有嚴(yán)格的相關(guān)法律規(guī)范，因此很難讓疫苗生產(chǎn)時間大幅縮短。
實驗室研發(fā)疫苗過程（圖片來源：伯明翰大學(xué)官網(wǎng)）
人類不能未卜先知，事先知道哪種病毒會是下一場大流行的元兇，所以很多針對新冠病毒疫苗所做的工作，大部分都是重新建立流程。換言之，不可能在一種新型傳染病出現(xiàn)的同一時間，就能馬上看到有對應(yīng)的病毒疫苗直接成功上市。
但相比之前的傳統(tǒng)疫苗開發(fā)來說，一些采用新型工藝的新冠病毒疫苗只需要知道病毒核酸序列就可以開始研發(fā)，繞過了體外大量培養(yǎng)病毒的主要瓶頸。疫苗研發(fā)和生產(chǎn)速度對人類的意義，此刻大概是不言而喻的。
盡管如此，到目前為止，不管是中國軍事科學(xué)院牽頭的重組腺病毒載體疫苗，還是美國研發(fā)的RNA新冠病毒疫苗，都沒有完成臨床試驗。換句話說，每一種路線都有失敗的可能。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授在接受鈦媒體App專訪時表示，因為疫苗研發(fā)是一個科學(xué)性、探索性很強(qiáng)的科研項目，所以，科學(xué)家要保持科學(xué)的精神，然后在比較與鑒別條件下，盡快研發(fā)可行性、安全性的新冠疫苗，這個過程是非常重要的。
因此，何時能研制出能大規(guī)模使用的獲批新冠病毒疫苗，取決于整個流程中每個步驟的完成度，以及不同設(shè)計路線的實際效果。
根據(jù)世衛(wèi)組織報告顯示，疫苗研發(fā)需要經(jīng)過這幾個階段：臨床前研究、申報臨床、臨床試驗機(jī)構(gòu)申請、注冊臨床試驗、I期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗、疫苗上市、疫苗生產(chǎn)，大致可以分為五個階段，22個步驟：
1、前期設(shè)計
2、動物實驗
3、臨床試驗I期，了解疫苗初步安全性。
4、臨床試驗II期，確定免疫程序和免疫劑量。
5、臨床試驗III期，更大范圍接種試驗并評估副作用，需要超過1000名志愿者，最短需要3-5個月。
目前，在新冠肺炎疫苗的研發(fā)上，全球頂尖的研究團(tuán)隊基本都已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗Ⅰ、Ⅱ期。其中，中美英團(tuán)隊進(jìn)度更快。
我們先看每個階段的情況，第一個階段的前期路線設(shè)計下，一共確定了五個路線。
在前期設(shè)計階段，簡單來說，這一過程就是要驗證毒株的免疫原性，并通過各種技術(shù)制備出疫苗，這一過程大致需要3周時間。然后，疫苗就可以送到對應(yīng)的試驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行獲批。
相比之前的疫苗開發(fā)來說，新冠病毒疫苗只需要知道病毒核酸序列就可以開始研發(fā)，繞過了體外大量培養(yǎng)病毒的主要瓶頸。
在疫苗設(shè)計方面，根據(jù)世衛(wèi)組織和國家衛(wèi)健委的說法，新冠肺炎疫苗分為這五種疫苗設(shè)計路線：核酸疫苗（mRNA疫苗、DNA疫苗）、重組基因工程（蛋白重組）疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、腺病毒載體疫苗。
中國已經(jīng)支持了5個路線的新冠病毒疫苗研發(fā)計劃，目前都在有序推進(jìn)中。
這是一種先進(jìn)又時髦的疫苗研發(fā)技術(shù)。分為mRNA（信使核糖核酸）疫苗和DNA（脫氧核糖核酸）疫苗，這類疫苗是將編碼抗原蛋白的RNA或DNA片段直接導(dǎo)入人體細(xì)胞內(nèi)，注射后能使細(xì)胞產(chǎn)生病毒的其中一種主要抗原蛋白，從而激發(fā)免疫反應(yīng)。其中，美國第一個進(jìn)入臨床試驗的新冠病毒疫苗mRNA-1273是mRNA（信使核糖核酸）疫苗，屬于核酸疫苗的一種。而最新進(jìn)入臨床試驗的INO-4800是一款DNA疫苗。因此，鈦媒體在下面的分類表格（圖一）中明確區(qū)分mRNA疫苗和DNA疫苗。
這是將新冠病毒的部分功能基因在細(xì)胞或微生物中大量表達(dá)，經(jīng)過純化后制備的疫苗。我們熟悉的乙肝、HPV疫苗等，就是采用重組蛋白技術(shù)開發(fā)并成功上市的。
重組蛋白疫苗運(yùn)用基因工程重組技術(shù)，通過細(xì)菌或酵母表達(dá)病毒外殼中免疫原性較強(qiáng)的蛋白，誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)。
該路線以其適于規(guī)?；a(chǎn)吸引了最多團(tuán)隊的選擇。根據(jù)鈦媒體的不完全統(tǒng)計，目前重組蛋白是新冠候選疫苗中采用最多的疫苗類型。
以GSK聯(lián)合昆士蘭大學(xué)正在研發(fā)的的重組蛋白疫苗為例，其采用的“分子鉗”技術(shù)，和病毒蛋白結(jié)合所形成的嵌合多肽可以被提純并用于疫苗的快速制備。這一技術(shù)曾用于臨床前階段的流感、MERS等病毒疫苗，目前正用于開發(fā)新冠病毒疫苗。而深圳市免疫基因治療研究院團(tuán)隊研發(fā)的兩款重組蛋白疫苗目前已進(jìn)入了臨床動物實驗階段，預(yù)計在5月末完成 I/II 期人體臨床試驗。
這是最傳統(tǒng)的疫苗研發(fā)路線，應(yīng)用歷史悠久，有大量成熟產(chǎn)品，我們熟知的脊灰、甲肝、狂犬疫苗等都屬于此類。該技術(shù)路徑的新冠病毒疫苗項目至少有9個正在進(jìn)行中。
由于這兩種疫苗技術(shù)是通過不斷在傳代中找到遺傳信息穩(wěn)定又能保證其抗原性的毒株，因此研發(fā)周期長，節(jié)奏較為緩慢，并且數(shù)量少，因此鈦媒體在圖表中按照世衛(wèi)組織分類方式，將兩類疫苗進(jìn)行了匯總表示。
其原理是利用科學(xué)家可以掌控的活病毒（比如腺病毒）為載體，將目標(biāo)病原體（比如新冠病毒）的保護(hù)性抗原基因插入載體病毒的基因組中，并使之高效表達(dá)抗原蛋白，高純度的危害風(fēng)險極低的載體病毒被注射到體內(nèi)，會誘導(dǎo)抗體生成，從而人體接觸新冠病毒就不會引起嚴(yán)重的疾病了。
該技術(shù)路徑耗時較長，對載體的選擇、操作和生產(chǎn)的技術(shù)要求很高；雖然30多年前就提出了概念，卻是很新且頗受追捧的熱門技術(shù)，有成功案例上市也證實了它的可靠性。根據(jù)鈦媒體統(tǒng)計顯示，目前至少有16個在研新冠疫苗采用這一技術(shù)路徑。
其中，最為關(guān)注的是陳薇院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊，以極速方式進(jìn)行新冠病毒疫苗研發(fā)，成為全球最快進(jìn)入臨床試驗的疫苗之一。國內(nèi)還有浙江普康生物、第三軍醫(yī)大學(xué)、廈門大學(xué)等多家研究機(jī)構(gòu)也宣布將于近期推進(jìn)臨床。英國牛津大學(xué)、美國醫(yī)藥巨頭強(qiáng)生公司的病毒載體疫苗項目，也計劃在年內(nèi)啟動臨床試驗。
總的來說，技術(shù)路線都是正常無誤的，大部分已逐步啟動臨床試驗，個別團(tuán)隊進(jìn)展更快。
今年4月，全球首個新冠疫苗動物實驗研究結(jié)果已經(jīng)公布，來自中國醫(yī)科院。
在疫苗研發(fā)的第二階段動物實驗，是指在經(jīng)過63天的研發(fā)和審批之后，疫苗要經(jīng)過實驗室小鼠或靈長類動物的實驗。
中國工程院院士王軍志院士在三月底就曾公開介紹，我國5大技術(shù)方向疫苗總體進(jìn)展順利，第一批確定的9項任務(wù)都已完成動物研究大部分工作。大部分研發(fā)團(tuán)隊4月份都能完成臨床前研究，并逐步啟動臨床試驗。
4月12日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦川團(tuán)隊領(lǐng)銜在預(yù)印本論文平臺bioRxiv上傳一款由科興中維生物在研的新冠滅活疫苗PiCoVacc（克爾來福）動物試驗數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，該疫苗可在小鼠、大鼠和非人類靈長類動物（恒河猴）中誘導(dǎo)特異性中和抗體，這些抗體有效中和了10個代表性新冠病毒毒株。研究并表明，從動物實驗過程來說，中國研發(fā)的疫苗是安全的。該論文于5月6日正式登上頂級科學(xué)期刊《Science》雜志。
到了第三步，就已經(jīng)是最關(guān)鍵的一步 —— 人體臨床試驗，目前中美英已經(jīng)有個別科研團(tuán)隊進(jìn)入了這個階段。
目前，新冠疫苗在人體的臨床試驗（安全性測試）過程主要分為三期：
其中，I期臨床試驗重點(diǎn)要觀察疫苗使用的安全性，主要是通過少數(shù)易感健康志愿者作為受試者來確定，通過人體對疫苗不同劑量的耐受，來了解疫苗的安全性。幾周后，如果疫苗沒有出現(xiàn)重大的安全問題，就可以擴(kuò)大樣本量和目標(biāo)人群，開展II期臨床試驗。而II期試驗?zāi)康氖菫榱耸挂呙缭谌巳褐械某醪降挠行院桶踩缘慕Y(jié)合，并且確定一個免疫程序和免疫劑量。
在臨床試驗中，疫苗要遵循以下步驟：接種1劑-產(chǎn)生抗體-采血檢測-接種2劑-抗體水平升高-采血檢測-揭盲
通常情況下，從劑量角度來看，會先打低劑量的，確定安全性后再往高劑量打。即使是 I 期，也得是這么做。從年齡組角度，先成人組接種，然后再老人組，然后再青少年、兒童甚至嬰幼兒組（不同疫苗面向的年齡對象不同，后續(xù)需要視具體情況選擇需要進(jìn)行研究的目標(biāo)人群）
由于I期和II期的試驗人員都是通過健康者進(jìn)行募集的，只能確定疫苗的安全性，而對于大眾最為關(guān)心的疫苗有效性，則需要III期人體臨床試驗來確認(rèn)。這一過程需要樣本量更大的患者信息，一般的傳染病要觀察到一個流行周期，才可以確定易感人群的保護(hù)率。根據(jù)衛(wèi)健委的說法，這一試驗招募人數(shù)規(guī)?；径际呛脦浊?，甚至要上萬人。
如果III期臨床試驗都通過的話，還需要世衛(wèi)組織對其進(jìn)行批準(zhǔn)，并有相關(guān)科學(xué)依據(jù)，最終才可以批準(zhǔn)上市。
事實上，由于這一流程過于漫長，很可能要疫情結(jié)束后才會發(fā)布有效疫苗。但隨著新冠疫情全球大流行，人們不希望等待太久，甚至美國總統(tǒng)特朗普（Donald Trump）都親自催促疫苗的研發(fā)時間，希望可以盡快完成并投入。
截至5月15日，據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球有8款候選疫苗進(jìn)入臨床階段，以國籍劃分，中國占4款，美國（含德國）占其三，英國占其一。
其中，中國已有3種疫苗進(jìn)入 II 期臨床階段，分別是：中國工程院院士陳薇團(tuán)隊的腺病毒載體疫苗，已完成 I 期臨床試驗受試者的接種工作，正在進(jìn)行 II 期臨床研究，有望5月份揭盲；中國生物武漢生物制品研究所和中國科學(xué)院武漢病毒研究所聯(lián)合申請的滅活疫苗，已進(jìn)入 II 期臨床研究；北京科興中維生物技術(shù)有限公司研制的滅活疫苗，I/II 期合并的臨床研究于4月16日在江蘇省徐州市睢寧縣啟動，目前正在進(jìn)行試驗中。
4月28日，國藥集團(tuán)中國生物北京生物制品研究所研發(fā)的新冠滅活疫苗獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗批件。
另外，在5月15日，國家衛(wèi)健委副主任曾益新表示，除了這四款世衛(wèi)組織備案的疫苗外，還有一項中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所（醫(yī)科院昆明所）的滅活疫苗已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。但由于鈦媒體App并未查詢到該疫苗在世衛(wèi)組織的備案信息，這一滅活疫苗也并沒有更多公開資料，因此本文中并未統(tǒng)計該疫苗。曾益新透露，目前參與5個疫苗項目臨床試驗共有2575名志愿者，目前沒有收到“重大不良反應(yīng)”報告，如果一切順利，以上項目將在今年7月陸續(xù)完成二期臨床試驗。
中國疾控中心主任高福接受CGTN采訪時表示，中國處于新冠疫苗研發(fā)的前沿，今年9月份可能會有新冠疫苗獲得緊急使用授權(quán)批準(zhǔn)，到明年初，大家就可以見到用于健康人群的疫苗了。
而美國進(jìn)入人體臨床試驗階段的三款疫苗分別是：美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和莫德納（Moderna）合作的mRNA-1273、INOVIO（伊諾維奧制藥）公司的INO-4800、美國制藥巨頭輝瑞（Pfizer）和德國生物科技公司BioNTech合作研發(fā)的mRNA 疫苗（BNT162），已在德國獲批頭兩期臨床試驗。
值得一提的是，NIAID和莫德納研發(fā)的mRNA新冠病毒疫苗mRNA-1273，跳過了動物試驗過程，3月16日開啟I期人體臨床試驗。根據(jù)賓西法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院張洪濤教授的說法，他們利用之前走同一技術(shù)路線的疫苗動物實驗數(shù)據(jù)作為安全性支持，這次沒有做動物實驗，而是直接進(jìn)入人體試驗。
這一冒險方式，或?qū)⒋蟠罂s短研發(fā)時期，但有效性仍待考證。
張林琦教授對鈦媒體表示，盡管莫德納采用這種特殊政策和實施方法，但無論如何，新冠疫苗最終都要落到人體上評估，這方面的安全性和免疫原性是十分重要的。
5月18日晚，莫德納發(fā)布第一階段中期陽性數(shù)據(jù)，顯示該疫苗安全且耐受性良好，可產(chǎn)生免疫反應(yīng)，唯一的不利影響是注射疫苗的一名志愿者手臂發(fā)紅和酸痛。
莫德納公司CEO斯蒂芬·班塞爾（Stephane Bancel）表示，該疫苗的大規(guī)模臨床試驗（指的是 III 期）預(yù)計將于今年7月開展。疫苗最早將于秋天開始批量生產(chǎn)，預(yù)計未來年產(chǎn)量能夠達(dá)到10億制劑。
美國的第二種進(jìn)入人體臨床的疫苗是INO-4800——基于DNA（脫氧核糖核酸）藥物平臺開發(fā)的新冠疫苗，是生物制藥公司Inovio在圣地亞哥的實驗室研發(fā)的。INOVIO 在4月29日宣布，該公司的新冠肺炎DNA疫苗INO-4800已完成受試者招募，總共40名健康志愿者接種了第一劑疫苗。中期免疫反應(yīng)和安全性評估結(jié)果預(yù)計將在六月底公布。
值得一提的是，據(jù)《紐約時報》的報道，這兩家公司在新冠疫苗中所使用的技術(shù)，此前從未生產(chǎn)過批準(zhǔn)用于臨床的疫苗，更不用說可以工業(yè)生產(chǎn)的疫苗了。
除了莫德納、INOVIO外，5月5日，美國制藥商輝瑞和德國生物科技公司BioTech公司聯(lián)合宣布，輝瑞研發(fā)的BNT162新冠病毒疫苗項目已開始進(jìn)行第 I/II 期人體臨床試驗。第一批參與者已在美國接受注射，德國的第一批試驗于上周完成。據(jù)了解，第一批參與者已在美國接受注射，德國的第一批試驗于上周完成。這兩家公司還表示，如果試驗證明其安全性和有效性，疫苗有可能在年底前在美生產(chǎn)2000萬疫苗制劑，明年產(chǎn)能可達(dá)上億劑規(guī)模。這意味著，BNT162有可能成為美國首批新冠病毒疫苗之一。
值得一提的是，我國復(fù)星醫(yī)藥已經(jīng)與BioNTech簽訂許可協(xié)議，BioNTech授權(quán)其控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在區(qū)域內(nèi)獨(dú)家開發(fā)、商業(yè)化基于其專有的mRNA技術(shù)平臺研發(fā)的、針對COVID-19的疫苗產(chǎn)品。但目前復(fù)星醫(yī)藥還未在中國區(qū)域開展臨床試驗，對于中國何時開始臨床試驗，復(fù)星醫(yī)藥方面在四月底接受采訪時稱，“作為BioNTech中國合作伙伴，我們希望未來能努力加快該疫苗在中國展開臨床試驗”。
據(jù)環(huán)球網(wǎng)報道，特朗普在5月15日的白宮新聞發(fā)布會上宣布了一項旨在加快疫苗研發(fā)的公私合作項目，名為“空間機(jī)戰(zhàn)行動（Operation Warp Speed）”，旨在大大縮短疫苗的常規(guī)研發(fā)時間，目標(biāo)系在今年年底前研發(fā)出數(shù)億劑可供美國人使用的新冠疫苗。并正在考慮免費(fèi)提供新冠病毒疫苗的可能性。
英國有1支疫苗進(jìn)入臨床試驗。這種名為Vacuna ChAdOx1（最新更名為AZD1222）——牛津大學(xué)詹納研究所（Jenner Institute）和阿斯利康制藥公司（AstraZeneca）聯(lián)合研發(fā)，4月23日已經(jīng)啟動臨床試驗，目前該大學(xué)已經(jīng)宣布，有望在9月份底準(zhǔn)備就緒，但中間過程卻不會對外透露更多。
牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長約翰·貝爾表示，對在一年內(nèi)研發(fā)出新冠肺炎疫苗有著良好的預(yù)期。
目前尚無證據(jù)表明，有國家率先進(jìn)入了第五階段，即Ⅲ期人體臨床試驗。
值得注意的是，疫苗研發(fā)存在一定的失敗幾率，主要原因是因疫情截止，而大規(guī)模的 III 期臨床試驗無法持續(xù)下去。此前在SARS上，由于疫情已經(jīng)結(jié)束，諸多SARS疫苗研究都折戟在臨床試驗過程中，最后無人研制出SARS疫苗。因此，目前登記在冊的候選疫苗，可能未必能夠走到最后。
張林琦在接受鈦媒體專訪時表示，由于全球新冠疫情處于平穩(wěn)，符合 III 期試驗條件的志愿者或?qū)⒑茈y找到。因此，在最后一期大規(guī)模臨床試驗中，科研人員可能需要兩種辦法去解決它：一個辦法就是到國外去做臨床三期，可能有公司或者研究人員已經(jīng)在國外布局。另外一種辦法是不在現(xiàn)場做，可以拿一些替代指標(biāo)，比如這個疫苗能在體內(nèi)誘導(dǎo)出比較好的保護(hù)性抗體，可以基于替代指標(biāo)來有條件批準(zhǔn)上市。但這一切就要跟監(jiān)管部門溝通。
也正因臨床Ⅲ期存在不確定性，目前，最樂觀的說法是“個別疫苗希望能在9月獲得緊急使用授權(quán)”，但這一說辭基本來自歐美制造廠商，尚未有官方團(tuán)隊敢放言為疫苗面世時間做擔(dān)保。
美國麻省州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授、國際疫苗學(xué)會前任主席盧山上月表示：“疫苗研發(fā)的關(guān)鍵因素取決于科學(xué)、大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)、監(jiān)管以及風(fēng)險收益比。”
盧山認(rèn)為，在堅持疫苗研發(fā)的同時，不應(yīng)該把控制疫情的希望完全寄托在疫苗上，因為需要不斷的臨床驗證，時間上來不及，遏制新冠疫情最重要的手段，還是要依靠公共衛(wèi)生系統(tǒng)、醫(yī)療體系以及隔離措施等。
與試驗時間相對應(yīng)的是，流感疫苗制造商屈指可數(shù)。
根據(jù)平安證券研究所發(fā)布的2018年全球疫苗市場數(shù)據(jù)顯示，GSK（15%）、輝瑞（13%）、賽諾菲巴斯德（12%）、默沙東（14%）四大巨頭占據(jù)了全球疫苗市場一半以上，且地位難以撼動。而TOP5疫苗系列占據(jù)了全球疫苗市場近30%的份額，TOP10疫苗系列產(chǎn)品占據(jù)全 球疫苗市場39%的份額。此外，日本、中國、俄羅斯也有一些生產(chǎn)商，其產(chǎn)品只銷給本國。
圖片來源@平安證券研究所
但當(dāng)新冠疫情爆發(fā)之后，世界都將目光轉(zhuǎn)向醫(yī)藥領(lǐng)域，加上政府開始關(guān)注并主導(dǎo)疫苗研發(fā)和資金投入，這些藥企自然不會錯過這一好機(jī)會，紛紛宣稱進(jìn)行疫苗生產(chǎn)。
根據(jù)鈦媒體App的不完全統(tǒng)計，目前已有118個新冠候選疫苗項目已經(jīng)在世衛(wèi)組織官網(wǎng)上登記在冊，8款疫苗已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗，有部分項目因無法通過公開或?qū)傩畔碓创_定其研發(fā)狀態(tài)，尚無法完全確認(rèn)。但大量疫苗研發(fā)企業(yè)都表示會在2020年內(nèi)開始人體試驗。
紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)家弗洛里安·克拉默（Florian Krammer）預(yù)測，在未來幾周內(nèi)，至少還會有20種候選疫苗進(jìn)入臨床試驗。
對此，鈦媒體App編輯把上百個新冠候選疫苗的類型、研發(fā)進(jìn)展、相關(guān)研究機(jī)構(gòu)或公司等詳情，制作成了以下這張表格，便于所有用戶理解，并且更直觀看到全球疫苗競跑態(tài)勢：
從鈦媒體App上圖也可得知，全球目前主要的疫苗制造商已涉及幾十家企業(yè)和大學(xué)研究機(jī)構(gòu)，覆蓋全部五種新冠疫苗設(shè)計路線。
美國獨(dú)角獸公司莫德納（Moderna）
莫德納是一家位于波士頓馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司，專門致力于mRNA藥物研究和開發(fā)，以研發(fā)個性化癌癥疫苗而聞名。該公司在2015年寨卡病毒爆發(fā)期間，與NIH的科學(xué)家合作，獲得CEPI的資助，研發(fā)出一種基于RNA的疫苗，讓更多人受到免于感染風(fēng)險。
華爾街日報于2月25日首次披露，該公司已經(jīng)生產(chǎn)出首個候選病毒疫苗mRNA-1273，并送至NIAID疫苗研究中心，進(jìn)行臨床試驗。像許多其他正在開發(fā)的新冠病毒疫苗一樣，其旨在訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，以產(chǎn)生識別和阻斷病毒用于進(jìn)入人細(xì)胞的刺突蛋白的抗體。
與其他臨床試驗中的疫苗療法不同的是，莫德納研制出的新冠疫苗可用于預(yù)防性治療。這對于疫情高風(fēng)險地區(qū)的人們來說是個好消息。
德國公司BioNTech，攜手復(fù)星加入新冠疫苗賽道
3月17日，德國生物技術(shù)集團(tuán)BioNTech宣布與中國復(fù)星醫(yī)藥(Fosun Pharma)達(dá)成一項涉資1.35億美元的合作，以開發(fā)新冠疫苗。該公司表示，新的疫苗名稱為BNT162，正如上文所言，就在5月5日，該公司宣布BNT162新冠病毒疫苗項目已開始進(jìn)行第 I/II 期人體臨床試驗。
復(fù)星將對BioNTech做出5000萬美元的股權(quán)投資，并向這家總部位于美因茨(Mainz)的公司再支付8500萬美元，用作疫苗開發(fā)和商業(yè)化費(fèi)用。
如果BioNTech的初步測試證實了該疫苗是安全的，并且可以引發(fā)免疫反應(yīng)，那么該公司將與中國的復(fù)星，以及歐美合作伙伴，再進(jìn)行更廣泛的臨床試驗。此外，BioNTech還與美國制藥公司輝瑞合作研究冠狀病毒的研究，輝瑞已經(jīng)與該公司合作開發(fā)流感疫苗。
DNA疫苗研發(fā)的另類公司Inovio
這家位于美國賓夕法尼亞州的生物制藥公司Inovio，在新冠疫苗中使用的技術(shù)與其他競品略有不同，其使用DNA來代替mRNA，來制造候選疫苗。
新冠疫情發(fā)生后，Inovio首席執(zhí)行官J. Joseph Kim博士在白宮舉行的美國冠狀病毒特別工作組會議上說，該公司在該病毒的基因序列發(fā)布后的三個小時內(nèi)便設(shè)計了INO-4800疫苗，以對抗新冠病毒。
此外，他還宣布其公司與北京的Advaccine生物技術(shù)公司達(dá)成合作，計劃由Advaccine公司在中國并行第一階段臨床試驗。
相較于mRNA疫苗，DNA疫苗更加注重安全性。因為這種方法不需要管理活病毒，所以可能比傳統(tǒng)疫苗更安全、開發(fā)速度更快。
到目前為止，Inovio已經(jīng)生產(chǎn)了3000劑疫苗，用于在美國，中國和韓國等地患者中進(jìn)行人體臨床試驗。
德國生物制藥公司CureVac
莫德納的競爭對手，總部位于德國的生物制藥公司CureVac宣布，該公司在實驗室內(nèi)制造出了mRNA疫苗，并獲得了CEPI（創(chuàng)始人為比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會的流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟）的資助，將其應(yīng)用于新冠病毒疫苗技術(shù)當(dāng)中。官方表示，該公司希望在幾個月內(nèi)進(jìn)行人體臨床試驗。
此前有消息稱，美國試圖CureVac將其研究轉(zhuǎn)移到整個大西洋，但最終歐盟方面希望再次押注，將疫苗研發(fā)保留在歐洲地區(qū)。
Applied DNA Sciences / Takis Biotech
這家總部位于美國的生物制藥公司Applied DNA Sciences于3月宣布，其與意大利的Takis Biotech進(jìn)行合作，提供針對新冠肺炎的DNA候選疫苗。兩家公司計劃在本月底之前提供動物測試版本。
Zydus Cadlia
總部位于印度的制藥公司Zydus Cadila在2月份宣布，該公司已經(jīng)啟動了兩種開發(fā)新冠病毒疫苗的方法。第一個是使用設(shè)計成一旦進(jìn)入人體內(nèi)就會產(chǎn)生冠狀病毒蛋白的DNA環(huán)疫苗。第二項涉及遺傳處理減毒的重組麻疹病毒，將誘導(dǎo)患者體內(nèi)的新冠病毒產(chǎn)生特異性抗體。
葛蘭素史克（GSK）
作為全球最大的疫苗生產(chǎn)商之一，英國制藥商葛蘭素史克（GSK）為了應(yīng)對此次新冠疫情，宣布其與中國的四葉草生物制藥公司合作開發(fā)疫苗。據(jù)悉，中國三葉草生物制藥是一家全球性臨床試驗階段的生物制藥公司。
根據(jù)官方說法，借助葛蘭素史克的預(yù)防疾病大流行疫苗佐劑平臺技術(shù)，兩家公司將一起評估四葉草基于蛋白質(zhì)的冠狀病毒疫苗候選藥物（COVID-19 S-Trimer）。
Altimmune
與競爭對手不同，這家位于馬里蘭州的公司正在開發(fā)一種疫苗，該疫苗被噴灑到患者的鼻子上，而不是注射到他們的手臂上，屬于鼻噴霧式流感疫苗。
該公司在二月份就宣布已經(jīng)完成了針對新冠病毒疫苗的設(shè)計和原型研究，目前正將其推進(jìn)動物實驗和人體試驗的生產(chǎn)。
Generex生物技術(shù)
中國有四家公司與佛羅里達(dá)州的Generex簽訂了合同，使用該公司專有的免疫激活技術(shù)開發(fā)疫苗。公司代表說，它最早可能在6月準(zhǔn)備好進(jìn)行人體試驗。
牛津大學(xué)/ Advent Srl
應(yīng)該牛津大學(xué)的科研人員一直在研究針對MERS的疫苗，當(dāng)新冠疫情發(fā)生之后，他們迅速針對新冠病毒量身定制了一種新的疫苗。牛津大學(xué)疫苗學(xué)教授Sarah Gilbert周六對泰晤士報表示，她有80%的信心相信其團(tuán)隊的新冠疫苗能夠奏效，并有望在9月底前準(zhǔn)備就緒。此前普遍說法是疫苗通常需要數(shù)年的開發(fā)時間，而新冠疫苗開發(fā)時間最快也可能需要12到18個月。而Gilbert表示，該團(tuán)隊疫苗的人體試驗將在未來兩周內(nèi)開始。
中國康希諾公司（CanSino Biologics）
事實上，腺病毒載體疫苗是指以腺病毒作為載體，將保護(hù)性抗原基因重組到腺病毒疫苗基因中，使用能表達(dá)保護(hù)性抗原基因的重組腺病毒制成的疫苗。
而成立僅十一年的生物制藥公司康希諾生物股份宣布，其公司制造出新冠候選藥物，被稱為Ad5-nCoV，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所是康希諾研制疫苗的聯(lián)合團(tuán)隊。
它們合作研發(fā)的重組新型新冠病毒疫苗（腺病毒載體）已獲得了監(jiān)管批準(zhǔn)，經(jīng)歷答辯和動物實驗之后，正式進(jìn)入人體臨床試驗階段。新的1期臨床試驗將在中國武漢18至60歲的健康成年人中進(jìn)行，這是中國第一個進(jìn)入臨床試驗的新冠疫苗。根據(jù)中國臨床試驗登記處發(fā)布的信息，研究人員計劃將108名參與者分為三組，以接受不同劑量的疫苗。
康希諾公司稱，臨床前結(jié)果表明該疫苗可在動物模型中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，并具有良好的安全性。
賽諾菲
賽諾菲（Sanofi）是目前全球疫苗份額較高的生物醫(yī)藥公司之一，自2004年以來，其公司一直與BARDA合作，應(yīng)對大流行，包括抗擊SARS等。
目前該公司已研發(fā)出新冠病毒疫苗，這涉及將冠狀病毒RNA的一部分與無害病毒的遺傳物質(zhì)交換。賽諾菲希望該候選疫苗可以在六個月內(nèi)對動物進(jìn)行測試。人體測試可能會在2021年的某個時候開始。
強(qiáng)生
強(qiáng)生公司正在與BARDA進(jìn)行合作，以一種抗埃博拉病毒的疫苗作為來研發(fā)針對Covid-19的疫苗。在政府機(jī)構(gòu)的資助下，該公司的計劃是使病毒失活，生產(chǎn)出一種能夠觸發(fā)免疫反應(yīng)而不會引起感染的疫苗。該公司尚未發(fā)布有關(guān)開發(fā)時間表的任何信息。
美國GeoVax實驗室，與武漢企業(yè)BravoVax攜手抗疫
總部位于亞特蘭大的GeoVax宣布，其公司簽署了意向書，開始與中國武漢的藥物制造商BravoVax合作開發(fā)疫苗。根據(jù)意向書，BraVax收到GeoVax的候選疫苗后，將負(fù)責(zé)疫苗的測試和生產(chǎn)，同時與中國公共衛(wèi)生和監(jiān)管部門直接對接。
值得關(guān)注的是，GeoVax的疫苗載體（MVA）的病毒基礎(chǔ)已保持50多年的安全記錄。當(dāng)前該公司聚焦在HIV，寨卡病毒，出血熱病毒和瘧疾的預(yù)防性疫苗上，以及針對慢性乙型肝炎感染和多種癌癥的治療性疫苗等。
這家位于美國紐約的生物技術(shù)公司Codagenix，正在與印度血清研究所合作，共同開發(fā)針對新冠病毒的減毒活疫苗。Codagenix并未使用熱力或化學(xué)藥品等鈍性力量殺死病毒，而是使用“去優(yōu)化”策略將病毒操縱為可以復(fù)制但不會引起疾病的病毒。
印度血清研究所表示，該研究使得其將在印度負(fù)責(zé)擴(kuò)大規(guī)模。Codagenix希望今年春季準(zhǔn)備好進(jìn)行動物試驗的候選疫苗，并在今年夏天進(jìn)行人體試驗。
綜上，隨著數(shù)款候選疫苗相繼進(jìn)入臨床試驗，中美兩國被認(rèn)為是全球疫苗競賽中頗具競爭力的參與者。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長，中國科學(xué)院院士董晨接受媒體采訪時表示：“中美兩國應(yīng)該是最為被外界看好的（疫苗研發(fā)國家）。這個時候中美兩國應(yīng)該承擔(dān)起對世界文明的一種責(zé)任。”
董晨解釋稱，一方面，美國整個醫(yī)療資源、整體研發(fā)實力比較強(qiáng)?，F(xiàn)在中國慢慢開始努力，但是跟美國還有一定差距。另外，中國真正做科研的醫(yī)生少一些。在美國，醫(yī)院中有大量的醫(yī)師科學(xué)家，一邊在看病，一邊做科研，而中國的醫(yī)生，絕大多數(shù)時間都在看病，做科研的平臺和條件稍顯有些不足。
但董晨也同時強(qiáng)調(diào)，隨著中國經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)水平的不斷提高，這些問題很可能會在未來得到解決。
事實上，中國的科學(xué)家從首次向世界公布新冠病毒基因組序列，到審批數(shù)款候選疫苗，短短幾個月時間全球就進(jìn)入臨床試驗，中國已經(jīng)創(chuàng)造了抗擊傳染病歷史的新紀(jì)錄。
在這場與病毒的較量中，全球科研人員正攜手努力為人類戰(zhàn)役打造有力的武器。
董晨表示：“我們拋開國家的界限，民族的界限，真正將新冠病毒作為一個全人類面對的問題，進(jìn)行很好的交流與合作，將技術(shù)進(jìn)行分享與打通。我們現(xiàn)在正解決很多疫情結(jié)束以后的一些面對的去全球化問題，疫苗研發(fā)技術(shù)將是一個可以嘗試的方向。”
不過，在疫苗研發(fā)上，“競賽”一詞或許只能表達(dá)出人類對抗病毒時分秒必爭的緊迫感，而不能表達(dá)出全人類在抗擊疫情中表現(xiàn)出的“攜手共進(jìn)”的決心。正如世界衛(wèi)生組織發(fā)言人瑪格麗特·哈里斯（Margaret Harris）所言：目前我們（的疫苗研發(fā)）并不存在競爭關(guān)系，而是彼此相互合作，以戰(zhàn)勝對人類健康危害巨大的病毒?，F(xiàn)在我們看到大家共有思路，共用想法，共用信息，這能夠幫助我們真正戰(zhàn)勝新冠病毒。
（本文首發(fā)鈦媒體App，作者 | 林志佳，編輯 | 趙宇航。本文在公開發(fā)布之前已經(jīng)過多位疫苗領(lǐng)域?qū)＜以u議，他們向鈦媒體提供了眾多寶貴意見，這里對他們的支持和貢獻(xiàn)表示特別感謝。）
參考資料：
[1] 《疫苗的史詩：從天花之猖到疫苗之殤》. 讓-弗朗索瓦·薩呂佐/著. 宋碧珺/譯. 中國社會科學(xué)出版社
[2] 《他們應(yīng)當(dāng)行走》.戴維•M.奧辛斯基/著. 陽曦/譯. 清華大學(xué)出版社（201509）
[3] 環(huán)球時報（Global Times）（2020）.Catchbio. 《全球新冠疫苗研發(fā)進(jìn)程：5大賽道總計91個項目 中國占據(jù)39個》
[4] 連線（Wired）. Megan Molteni. 《Everything You Need to Know About Coronavirus Vaccines》. from https://www.wired.com/story/everything-you-need-to-know-about-coronavirus-vaccines/
[5] Nature Reviews Drug Discovery. 《The COVID-19 vaccine development landscape》. from https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5
[6] Phoenix Satellite Televison. 《全球疫苗研發(fā)沖刺》（20200502）
[7] 國家藥監(jiān)局微博. 《一支疫苗的誕生：從研發(fā)到上市至少要8年甚至20多年》
[8] 《科學(xué)》（Science）：‘Finally, a virus got me.’ Scientist who fought Ebola and HIV reflects on facing death from COVID-19. from https://www.sciencemag.org/news/2020/05/finally-virus-got-me-scientist-who-fought-ebola-and-hiv-reflects-facing-death-covid-19
[9] 中華人民共和國疫苗管理法. (2019). Retrieved 30 April 2020, from http://www.gov.cn/xinwen/2019-06/30/content_5404540.htm
配圖鏈接：Royalty-free stock photo from https://www.shutterstock.com/image-photo/female-doctor-stethoscope-on-shoulder-holding-1692105757
https://www.uab.edu/news/research/item/11203-uab-will-test-a-covid-19-vaccine-candidate-created-by-altimmune-inc
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