在此，作者證明GIPR激動作用能消除促炎細胞因子白細胞介素-1β（IL-1β）引起的厭惡反應并增強其厭食效應。編碼厭惡反應的臂旁核降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）神經(jīng)元是IL-1β誘導CTA所必需的，但對其引起的厭食并非必需。此外，全身性給予IL-1β會在體內(nèi)增加CGRP神經(jīng)元的活性，而共同施用GIPR激動劑可顯著減弱這種活性。綜上所述，GIPR激動作用通過不同的神經(jīng)環(huán)路減少攝食并預防厭惡反應，且GIPR激動作用可能代表了一種緩解炎癥誘導厭惡反應的有效方法。
圖一 IL-1β激活CGRP神經(jīng)元，且這一過程是IL-1β誘導條件性味覺回避（CTA）所必需的
炎癥刺激物（如脂多糖、TNF?α、IL?1β）會引發(fā)厭食、不適、嗜睡等病態(tài)厭惡行為。雖然相關(guān)神經(jīng)環(huán)路還不完全清楚，但已有研究發(fā)現(xiàn)，多種厭惡刺激都能激活臂旁核內(nèi)的 CGRP 神經(jīng)元。
外周注射脂多糖、TNF?α 或 IL?1β，都能讓這些 CGRP 神經(jīng)元表達神經(jīng)激活標志物 Fos，而且這類神經(jīng)元對脂多糖和 GDF?15 引起的條件性味覺回避至關(guān)重要。
為了探究炎癥刺激如何影響 CGRP 神經(jīng)元，研究者用光纖記錄檢測了它們的鈣信號。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔注射脂多糖、TNF?α 或 IL?1β 后，神經(jīng)元活性明顯上升，其中 IL?1β 作用最強，重復給藥依然有效。同時，IL?1β 也會讓小鼠對巧克力、糖精產(chǎn)生強烈的條件性味覺回避。
為了確認 CGRP 神經(jīng)元是否必需，研究者用破傷風毒素永久阻斷這些神經(jīng)元的遞質(zhì)釋放，再進行行為實驗。結(jié)果顯示：對照組小鼠在 IL?1β 配對后出現(xiàn)明顯的味覺回避，而神經(jīng)元被沉默的小鼠則沒有這種反應。用糖精替代巧克力后，結(jié)果一致。
但有意思的是，阻斷 CGRP 神經(jīng)元并不會影響 IL?1β 引起的急性厭食。
總的來說：臂旁核 CGRP 神經(jīng)元可被炎癥激活，是 IL?1β 誘導條件性味覺回避的必需環(huán)節(jié)，但不參與 IL?1β 引起的厭食行為。
圖二 GIPR激動作用可減弱由IL-1β誘導的條件性味覺回避
已知GIPR激動作用能減輕多種厭惡刺激引發(fā)的條件性味覺回避，還能降低飽腹激素作用下臂旁核的Fos表達，但它在炎癥期間預防厭惡反應的機制還不清楚。
為此研究者做了相關(guān)實驗，發(fā)現(xiàn)小鼠接觸IL-1β后會對巧克力產(chǎn)生味覺回避，而同時使用GIPR激動劑DA-GIP，能明顯減輕這種回避反應，且各組小鼠的總熱量消耗沒有差異。
進一步用光纖記錄發(fā)現(xiàn)，DA-GIP單獨使用不會影響CGRP神經(jīng)元的活性，但和IL-1β一起使用時，能顯著抑制IL-1β誘導的該神經(jīng)元激活。
之后檢測血清炎癥指標發(fā)現(xiàn)，DA-GIP并沒有降低IL-1β引發(fā)的炎癥水平，說明它的作用不是通過抵消IL-1β的促炎效果實現(xiàn)的，而是直接調(diào)節(jié)了機體對炎癥的行為和神經(jīng)反應。
圖三 酮咯酸不能減弱由IL-1β誘導的條件性味覺回避
作者接下來評估了通過抑制前列腺素合成起效的非甾體抗炎藥是否能減弱由IL-1β誘導的行為和神經(jīng)變化。
此前已有研究表明，非甾體抗炎藥可以挽救炎癥引起的厭食，但對條件性味覺回避無效。預先使用非選擇性非甾體抗炎藥酮咯酸并不能阻止由IL-1β誘導的條件性味覺回避。
此外，酮咯酸既未改變CGRP神經(jīng)元的活性，也未顯著減弱由IL-1β誘導的CGRP神經(jīng)元激活。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL-1β是通過一種獨立于前列腺素的機制來誘導條件性味覺回避和CGRP神經(jīng)元活性的。
圖四 全文摘要圖
本研究具有雙重里程碑意義：在理論層面，首次揭示了炎癥誘導的“行為厭惡”與“攝食減少”受獨立神經(jīng)環(huán)路分別調(diào)控，打破了傳統(tǒng)認為二者同源的觀點，深化了對“疾病行為”神經(jīng)機制的理解；
在臨床轉(zhuǎn)化層面，確立了GIP受體激動劑通過雙通路解離機制實現(xiàn)“去厭惡”與“促食欲”同步進行的獨特優(yōu)勢，為解決癌癥、感染等重癥患者面臨的惡病質(zhì)難題提供了不伴隨惡心副作用的精準治療新策略，有望顯著改善患者營養(yǎng)狀態(tài)與生存質(zhì)量。
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