研究者用TMT定量質(zhì)譜分析精神分裂癥患者和健康人的腦脊液，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯著的差異：可溶性α2δ-1蛋白在患者體內(nèi)明顯減少。這個(gè)結(jié)果在三個(gè)獨(dú)立的患者隊(duì)列中都被驗(yàn)證了，而且與病程長(zhǎng)短、是否用藥無(wú)關(guān)——說(shuō)明這是疾病本身的特征，不是藥物或其他因素導(dǎo)致的。
這種蛋白是怎么產(chǎn)生的？研究者通過(guò)離體腦片刺激和活體環(huán)境富集實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)會(huì)促進(jìn)它的釋放。
向小鼠側(cè)腦室注射 α2δ-1 抗體降低其含量后，小鼠在Y迷宮里的工作記憶就變差了。也就是說(shuō)，這種蛋白是維持正常大腦認(rèn)知功能的關(guān)鍵，含量不足會(huì)直接影響神經(jīng)功能。
研究者合成了一個(gè)α2δ-1類(lèi)似物——SEAD1。
用多電極陣列和鈣成像觀察，發(fā)現(xiàn)SEAD1能讓神經(jīng)元的自發(fā)放電降低，恢復(fù)網(wǎng)絡(luò)的同步性。而且這個(gè)效果依賴(lài)于小白蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元。用超分辨成像看，SEAD1通過(guò)神經(jīng)元周?chē)W(wǎng)，精準(zhǔn)地結(jié)合到這些中間神經(jīng)元上，還能定位到它們的興奮性突觸界面。
因此，SEAD1能精準(zhǔn)靶向負(fù)責(zé)“剎車(chē)”的中間神經(jīng)元，修復(fù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的失衡。
研究者用16p11.2重復(fù)綜合征小鼠模型——這是精神分裂癥相關(guān)的遺傳模型。單次向小鼠前額葉皮層注射SEAD1后：小白蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元的興奮性突觸密度和功能恢復(fù)；新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中記憶缺陷被逆轉(zhuǎn)；三箱社交實(shí)驗(yàn)中社交回避被改善。而且對(duì)運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)影響——說(shuō)明治療效果是特異性的。
因此，SEAD1能在動(dòng)物模型中同時(shí)改善社交和記憶，且不影響正常運(yùn)動(dòng)。
本研究首次發(fā)現(xiàn)腦脊液中可溶性 α2δ-1 是調(diào)控大腦神經(jīng)環(huán)路興奮 - 抑制平衡的關(guān)鍵蛋白，其在精神分裂癥患者體內(nèi)的減少是疾病的重要分子特征。
精神分裂癥患者 → 腦脊液中α2δ-1減少 → 小白蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元功能受損 → 大腦興奮-抑制失衡 → 社交回避、記憶衰退；
補(bǔ)充SEAD1 → 靶向小白蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元 → 恢復(fù)興奮-抑制平衡 → 社交和記憶缺陷被逆轉(zhuǎn)。
人工合成的SEAD1在動(dòng)物模型中單次注射即可逆轉(zhuǎn)社交和記憶缺陷，且不影響運(yùn)動(dòng)功能，為開(kāi)發(fā)靶向“興奮-抑制平衡”的新型精神疾病藥物提供了重要候選分子。
精神分裂癥的研究，長(zhǎng)期面臨一個(gè)難題：我們能用癥狀診斷它，用藥物緩解它，卻說(shuō)不清它到底是神經(jīng)遞質(zhì)的問(wèn)題？是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的問(wèn)題？還是兩者兼有？
這項(xiàng)研究，從一個(gè)全新的角度切入：腦脊液。他們發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者腦脊液里α2δ-1蛋白明顯減少了。這種蛋白是維持大腦興奮-抑制平衡的關(guān)鍵，少了它，小白蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元就失靈，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就失衡，社交和記憶就出問(wèn)題。更關(guān)鍵的是，人工合成的SEAD1單次注射，就能在動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)這些缺陷。
愿這份發(fā)現(xiàn)能早日轉(zhuǎn)化為臨床希望，為受精神疾病困擾的人群帶來(lái)曙光。
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