研究分析英國生物銀行 14462 名受試者的結構磁共振成像（MRI） 數(shù)據(jù)，將受試者分為單純慢性痛、痛伴抑郁早中晚期組。結果顯示，早期：海馬體積增大，數(shù)字記憶、配對聯(lián)想學習等認知能力提升；中晚期：海馬體積萎縮，認知功能大幅下降。而且這個規(guī)律，在不同類型的疼痛中都成立。
因此，在疼痛向抑郁的轉(zhuǎn)化中，存在海馬結構與認知的雙相變化。
接下來，研究者構建了大鼠慢性坐骨神經(jīng)結扎模型，通過縱向 MRI 和磁共振波譜（MRS）發(fā)現(xiàn)，大鼠結果和臨床數(shù)據(jù)完美對應：海馬體早期肥大、后期萎縮。且早期海馬谷氨酸 /γ- 氨基丁酸比值升高，興奮性增強。行為學檢測也同步：早期痛覺過敏，但情感正常；中期出現(xiàn)焦慮樣行為；晚期出現(xiàn)抑郁樣行為。
也就是說，這個雙相變化，是跨物種的保守機制。
研究者聚焦齒狀回腦區(qū)——這里是成年大腦少數(shù)幾個還有新生神經(jīng)元的地方。
通過免疫熒光染色、全細胞膜片鉗、蛋白質(zhì)組學分析發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛早期齒狀回新生神經(jīng)元被激活，pCREB 信號上調(diào)，小膠質(zhì)細胞被招募并活化，二者相互作用使局部環(huán)路興奮性失衡；抑制新生神經(jīng)元雖能緩解情感癥狀，但會損傷認知，而調(diào)控小膠質(zhì)細胞可恢復環(huán)路平衡，且不影響認知功能。
因此，小膠質(zhì)細胞是海馬體從“有益重塑”到“病理重塑”的關鍵靶點。
研究者用化學遺傳學特異性調(diào)控齒狀回的小膠質(zhì)細胞：激活Gi信號通路結果顯示，小鼠痛覺過敏緩解，焦慮抑郁樣行為減少，認知功能保留。
用米諾環(huán)素（臨床常用的抗炎藥）局部或全身給藥，也能抑制小膠質(zhì)細胞活化，預防海馬萎縮，同樣達到“止痛+抗抑郁+保護認知”的三重效果。
因此，以上結果表明小膠質(zhì)細胞是干預疼痛向抑郁轉(zhuǎn)化的有效靶點。
本研究首次揭示了慢性疼痛向抑郁轉(zhuǎn)化的核心神經(jīng)機制：海馬齒狀回的雙相重塑是關鍵過程，新生神經(jīng)元與小膠質(zhì)細胞的異常相互作用驅(qū)動了從適應性塑向病理性重塑的轉(zhuǎn)變，且小膠質(zhì)細胞是該過程的核心調(diào)控靶點。
此外，研究證實小膠質(zhì)細胞是干預該過程的特異性靶點，米諾環(huán)素等藥物可實現(xiàn)精準干預，為臨床開發(fā)兼具鎮(zhèn)痛和抗抑郁、且不損傷認知的新藥提供了重要依據(jù)，有望改善慢性疼痛合并抑郁患者的治療現(xiàn)狀。
身體的痛，久了便成了心里的愁。這是無數(shù)慢性疼痛患者的真實困境，也是醫(yī)學研究一直想要破解的難題。
這篇重磅研究終于破解了疼痛變抑郁的關鍵機制：早期海馬變大、認知變好；后期海馬萎縮、認知下降；而那個從好變壞的轉(zhuǎn)折點，就是小膠質(zhì)細胞。
從揭秘海馬體的重塑機制，到鎖定小膠質(zhì)細胞的關鍵作用，每一個發(fā)現(xiàn)都為臨床治療筑牢基礎。期待科研成果早日落地，為患者帶來新的治療曙光，讓每一個人都能遠離疼痛與抑郁的困擾，活出自在與舒心。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aee6177
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