本研究發(fā)現(xiàn)，大腦海馬區(qū)的IL-17A與抑郁行為密切相關(guān)：應(yīng)激抑郁小鼠的 IL-17A 水平明顯升高，而缺少 IL-17A 的小鼠則不易出現(xiàn)絕望行為。通過(guò)在海馬調(diào)控 IL-17A 表達(dá)可直接誘導(dǎo)或改善抑郁樣行為。進(jìn)一步研究表明，IL-17A 通過(guò)影響GABRA2介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞發(fā)揮作用，提高 GABRA2 水平能緩解抑郁行為。這一結(jié)果揭示了IL-17A-GABRA2通路在抑郁癥中的重要作用，為治療提供了新靶點(diǎn)。
圖一 IL-17A調(diào)節(jié)絕望樣行為
IL-17A的表達(dá)與重度抑郁癥（MDD）密切相關(guān)，越來(lái)越多證據(jù)表明其參與抑郁癥的發(fā)病過(guò)程。GSE98793數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，健康人全血中IL-17A及其受體亞基的表達(dá)水平，高于伴有焦慮癥狀的重度抑郁癥患者。同時(shí)，對(duì)GSE7905和GSE9954數(shù)據(jù)集的分析證實(shí)，IL-17A在腦組織等多個(gè)器官中均有表達(dá)。
為探究IL-17A在抑郁相關(guān)行為中的作用，研究對(duì)經(jīng)鑒定證實(shí)IL-17A被成功敲除的小鼠進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)。結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，IL-17A敲除小鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間顯著縮短，提示絕望樣行為明顯減輕。曠場(chǎng)試驗(yàn)表明，敲除小鼠的總運(yùn)動(dòng)距離并未增加，排除了運(yùn)動(dòng)活躍對(duì)結(jié)果的干擾；糖水偏好試驗(yàn)則顯示兩組無(wú)明顯差異，說(shuō)明IL-17A主要影響絕望樣行為，而不改變快感缺失相關(guān)表現(xiàn)。
這些結(jié)果表明，敲除IL-17A能夠特異性緩解抑郁相關(guān)的絕望行為，進(jìn)一步支持IL-17A在抑郁癥發(fā)病中的重要作用。
圖二 海馬中 IL-17A 過(guò)載引發(fā)了絕望樣行為
IL-17A是一種全身廣泛存在的促炎物質(zhì)，以往研究多關(guān)注它在身體外周對(duì)抑郁癥的影響，而它在大腦里的作用及調(diào)控抑郁的具體方式，目前還不清楚。因此，接下來(lái)重點(diǎn)探究腦內(nèi)IL-17A如何影響抑郁相關(guān)行為。
作者通過(guò)公共數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，人和小鼠的大腦海馬、杏仁核等關(guān)鍵區(qū)域都有IL-17A表。
由于海馬是調(diào)節(jié)情緒的核心腦區(qū)，與抑郁癥密切相關(guān)，研究重點(diǎn)聚焦于海馬中的IL-17A。研究建立了抑郁小鼠模型模擬抑郁癥狀態(tài)，結(jié)果顯示，抑郁小鼠在強(qiáng)迫游泳時(shí)不動(dòng)時(shí)間更長(zhǎng)（體現(xiàn)絕望），在曠場(chǎng)中更少探索中心區(qū)域（體現(xiàn)焦慮），符合抑郁癥表現(xiàn)。
檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，抑郁小鼠海馬中IL-17A的表達(dá)明顯升高，推測(cè)它可能參與調(diào)控抑郁行為。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，作者用特殊載體向小鼠海馬注射IL-17A，該載體能讓IL-17A持續(xù)釋放7天，保證實(shí)驗(yàn)效果。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，注射后小鼠海馬中IL-17A水平確實(shí)升高，且這些小鼠強(qiáng)迫游泳時(shí)不動(dòng)時(shí)間更長(zhǎng)（絕望感加?。?，但運(yùn)動(dòng)能力未受影響，說(shuō)明海馬中IL-17A升高會(huì)加重抑郁相關(guān)的絕望行為。
圖三 海馬中的IL-17A調(diào)控了抑郁樣行為
RNAscope結(jié)合免疫熒光結(jié)果顯示，IL?17A主要表達(dá)于小鼠海馬神經(jīng)元，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較低。
通過(guò)AAV介導(dǎo)的海馬特異性敲低IL?17A后，小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間顯著縮短且不影響曠場(chǎng)運(yùn)動(dòng)能力，提示可減輕絕望樣行為；
在慢性應(yīng)激導(dǎo)致海馬IL?17A升高的模型中，靶向敲低IL?17A同樣能緩解絕望行為。而在基底外側(cè)杏仁核敲低IL?17A對(duì)絕望樣行為無(wú)顯著影響，排除該腦區(qū)的作用。進(jìn)一步在全身敲除IL?17A的小鼠中特異性恢復(fù)海馬IL?17A表達(dá)后，小鼠絕望樣表型再次出現(xiàn)。
以上結(jié)果表明，海馬中的IL?17A是調(diào)控抑郁相關(guān)絕望樣行為的關(guān)鍵分子。
圖四 全文摘要圖
研究結(jié)果表明，IL-17A會(huì)誘發(fā)絕望樣行為，而GABA抑制性傳遞的改變可能是其調(diào)控機(jī)制。本研究揭示了IL-17A在抑郁癥發(fā)病中的關(guān)鍵作用，并提出GABRA2是IL-17A影響抑郁樣行為過(guò)程中的核心分子。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明，GABRA2是抑郁癥治療的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)。
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