軍事醫(yī)學(xué)研究院王以政研究員和李佳妮助理研究員為該研究的共同通訊作者。軍事醫(yī)學(xué)研究院杜軍博士和刁華鵬博士為論文的共同第一作者。
作者發(fā)現(xiàn)，對壓力有反應(yīng)的VTA星形膠質(zhì)細胞可減弱對多巴胺能神經(jīng)元的抑制作用，從而緩解成年小鼠焦慮樣和抑郁樣行為的發(fā)展。應(yīng)激源特異性地引發(fā)VTA星形膠質(zhì)細胞內(nèi)Ca²?水平升高。通過光遺傳學(xué)激活VTA星形膠質(zhì)細胞，可經(jīng)由GABA能中間神經(jīng)元突觸前的腺苷A1受體解除對多巴胺能神經(jīng)元的抑制，產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)。若通過下調(diào)星形膠質(zhì)細胞中的2型肌醇1,4,5-三磷酸受體（IP3R2）來破壞Ca²?信號傳導(dǎo)，則會增強對多巴胺能神經(jīng)元的抑制。在VTA星形膠質(zhì)細胞中敲低IP3R2或損害星形膠質(zhì)細胞膠質(zhì)遞質(zhì)釋放的小鼠，表現(xiàn)出焦慮樣表型并對誘發(fā)抑郁樣行為的慢性應(yīng)激更為敏感。綜上所述，作者的研究揭示了VTA中存在一群對壓力有反應(yīng)的星形膠質(zhì)細胞，并強調(diào)了它們在限制焦慮樣和抑郁樣行為發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
圖一 應(yīng)激源誘導(dǎo)了VTA星形膠質(zhì)細胞中Ca²?水平的升高
已有研究表明，星形膠質(zhì)細胞的活動與細胞內(nèi)鈣離子（Ca²?）信號密切相關(guān)。為探究腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）星形膠質(zhì)細胞在應(yīng)對厭惡刺激時的潛在作用，作者首先利用光纖記錄系統(tǒng)，在自由活動的小鼠中監(jiān)測了VTA星形膠質(zhì)細胞內(nèi)的Ca²?動態(tài)變化。
多種應(yīng)激刺激，包括懸尾、束縛應(yīng)激和電足底刺激均在注射GCaMP6f的小鼠中引起顯著的Ca²?熒光信號升高，而在對照小鼠中未檢測到星形膠質(zhì)細胞的Ca²?反應(yīng)。此外，與對照小鼠相比，GCaMP6f注射小鼠在應(yīng)激期間Ca²?熒光瞬變的曲線下面積顯著增加。相比之下，獎賞刺激（包括蔗糖或食物攝入以及與雌性小鼠的社會互動）并未改變GCaMP6f注射小鼠VTA星形膠質(zhì)細胞中的Ca²?熒光信號。
綜上所述，VTA星形膠質(zhì)細胞特異性地被應(yīng)激刺激激活，而非獎賞刺激。
圖二 光遺傳學(xué)激活VTA星形膠質(zhì)細胞可增強多巴胺能神經(jīng)元的活動，并產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)
研究人員發(fā)現(xiàn)，激活VTA的星形膠質(zhì)細胞可顯著增強多巴胺能神經(jīng)元活性，并促進NAc中多巴胺的釋放。
行為學(xué)實驗顯示，這種激活能有效緩解小鼠的焦慮樣行為（如在高架十字迷宮（VisuTrack，上海欣軟）中更傾向于探索開放臂）、減輕抑郁樣表現(xiàn)（懸尾實驗中不動時間減少），并誘導(dǎo)明顯的獎賞效應(yīng)（小鼠偏好與光刺激配對的環(huán)境VisuTrack，上海欣軟）。
進一步機制研究表明，當(dāng)使用D1多巴胺受體拮抗劑SCH23390阻斷多巴胺信號后，上述抗焦慮、抗抑郁及獎賞作用均被完全消除。
這些結(jié)果表明，VTA星形膠質(zhì)細胞通過調(diào)控D1受體依賴的多巴胺通路，發(fā)揮情緒調(diào)節(jié)和正向強化作用，揭示了膠質(zhì)細胞在情感行為中的關(guān)鍵角色。
圖三 破壞VTA星形膠質(zhì)細胞的功能會增加應(yīng)激所致的抑郁易感性
為探究VTA星形膠質(zhì)細胞的鈣信號是否影響情緒行為，研究人員通過下調(diào)其關(guān)鍵鈣通道蛋白IP3R2（表達ip3r2 shRNA）來干擾Ca²?依賴的活性。結(jié)果顯示，在正常狀態(tài)下，這些小鼠并未表現(xiàn)出明顯抑郁樣行為，但在曠場實驗和高架十字迷宮中探索中心區(qū)或開放臂的時間顯著減少，提示出現(xiàn)焦慮樣表現(xiàn)。更重要的是，在經(jīng)歷10天慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激后，IP3R2被抑制的小鼠不僅焦慮加重，還出現(xiàn)了典型的抑郁樣行為如糖水偏好下降、懸尾和強迫游泳中不動時間增加。
類似地，當(dāng)研究人員用光遺傳工具（Opto vTrap）特異性抑制VTA星形膠質(zhì)細胞釋放膠質(zhì)遞質(zhì)時，小鼠在應(yīng)激條件下同樣表現(xiàn)出更強的焦慮和抑郁樣反應(yīng)，包括活動減少、回避開放空間、快感缺失和行為絕望。
綜上，VTA星形膠質(zhì)細胞的Ca²?信號及其膠質(zhì)遞質(zhì)釋放對維持情緒穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要：一旦功能受損，雖在平靜狀態(tài)下影響有限，卻會顯著增加個體對慢性應(yīng)激的脆弱性，削弱其抵抗焦慮和抑郁的能力，說明這類膠質(zhì)細胞在情緒保護中扮演著“緩沖器”角色。
圖四 全文摘要圖
本研究闡明了VTA星形膠質(zhì)細胞在應(yīng)激過程中通過調(diào)控GABA向多巴胺能神經(jīng)元的傳遞，從而緩解焦慮和抑郁的發(fā)展，具有重要作用。這些發(fā)現(xiàn)深化了作者對VTA星形膠質(zhì)細胞與多巴胺能神經(jīng)元在應(yīng)激反應(yīng)中復(fù)雜相互作用的理解，并為開發(fā)針對應(yīng)激相關(guān)疾病的新型治療策略提供了重要啟示。
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