與傳統(tǒng)的LAG-3抗體不同，efti是一種可溶性LAG-3蛋白，通過(guò)與MHCII結(jié)合來(lái)主動(dòng)激活抗原遞呈細(xì)胞，從而增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，理論上，這種機(jī)制能夠放大抗腫瘤免疫應(yīng)答。
這一機(jī)制差異也被認(rèn)為可能繞開(kāi)此前LAG-3抗體在實(shí)體瘤中的瓶頸，其早期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)也確實(shí)爭(zhēng)氣。
從TACTI-002試驗(yàn)中拆分的一組數(shù)據(jù)顯示，efti聯(lián)合K藥在未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中取得了不錯(cuò)的療效。在114名患者的治療中，ORR達(dá)到40.4%，對(duì)比K藥提升了近1倍。
更關(guān)鍵的是，該試驗(yàn)患者入組未按照PD-L1表達(dá)水平篩選，約75%的入組患者PD-L1評(píng)分低于50%。對(duì)于PD-L1表達(dá)較低甚至陰性（CPS<1）的患者而言，這一結(jié)果顯得尤為重要，因?yàn)檫@類患者通常難以從PD-1單藥治療中獲益，一直被視為免疫治療的相對(duì)空白人群。
在針對(duì)頭頸鱗狀細(xì)胞癌的TACTI-003研究中，efti在PD-L1陰性患者的治療潛力再次被驗(yàn)證。整體上，efti聯(lián)合K藥組合ORR達(dá)到32.8%，對(duì)比K藥單藥26.7%顯著提高，而在K藥不適用的陰性患者人群，聯(lián)合用藥ORR也達(dá)到了26.9%。
在這樣的背景下，關(guān)鍵性TACTI-004研究被寄予厚望。在合作方阿斯利康的協(xié)助下，臨床試驗(yàn)推進(jìn)速度也相當(dāng)迅速。發(fā)布終止公告之前，756名目標(biāo)患者的入組進(jìn)度已經(jīng)過(guò)半。
可以說(shuō)，TACTI-004研究的預(yù)期被拉滿了，但現(xiàn)實(shí)很殘酷。
“根據(jù)對(duì)現(xiàn)有安全性和有效性數(shù)據(jù)的審查，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)建議因試驗(yàn)無(wú)效而終止試驗(yàn)”。
TACTI-004研究納入的是PD-L1表達(dá)0%—100%的全人群患者，但在已入組半數(shù)的情況下仍建議終止試驗(yàn)，基本宣告efti一線治療NSCLC已無(wú)可能。
盡管NSCLC受限，公司也并沒(méi)有放棄該藥，HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌和三陰性乳腺癌的3期臨床仍在進(jìn)行。但失去了肺癌這個(gè)腫瘤免疫治療大市場(chǎng)，efti的潛力受限。
更難以接受的是，市場(chǎng)對(duì)efti的療效提出了質(zhì)疑。GlobalData的腫瘤和血液學(xué)分析師BiswajitPodder表示，在NSCLC試驗(yàn)中停止試驗(yàn)對(duì)Immutep來(lái)說(shuō)是一個(gè)“重大挫折”。
一度，LAG-3被寄予厚望。
LAG-3靶點(diǎn)早在1990年便已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，距離現(xiàn)在已經(jīng)過(guò)去30年。這也使得，醫(yī)學(xué)界對(duì)于LAG-3有了一些共識(shí)。
首先，LAG-3作為一種免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，它與抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌有關(guān)，誘導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài);因此，它有可能成為一個(gè)有前途的免疫檢查點(diǎn)。
其次，LAG-3表達(dá)已在多種類型的癌癥中得到證實(shí)，即結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，這與它們的預(yù)后密切相關(guān)。這意味著，LAG-3的應(yīng)用范圍比較廣。
更重要的是，越來(lái)越多的臨床前和臨床證據(jù)強(qiáng)調(diào)了LAG-3阻斷作為增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的可行策略的潛力，特別是Opdualag的成功獲批證實(shí)了LAG-3和PD-1聯(lián)合阻斷能夠帶來(lái)治療益處。
在上述邏輯下，市場(chǎng)一度對(duì)LAG-3充滿期待。只是，截止目前，LAG-3最成功的案例仍是黑色素瘤。
唯一獲批藥物Opdualag僅憑單一適應(yīng)癥，2025年銷售額達(dá)到了11.85億美元。但自2022年獲批以來(lái)，該藥無(wú)新增適應(yīng)癥獲批，甚至其針對(duì)黑色素瘤的輔助治療的3期臨床也沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)。
一系列的臨床失利，也讓行業(yè)重新審視LAG-3是不是被高估了。
事實(shí)上，從早期實(shí)驗(yàn)研究到臨床實(shí)踐都可以看到，LAG-3單藥療效一般。
如MC38和Sa1N腫瘤小鼠模型中，LAG3單藥治療效果甚微，僅能輕微抑制腫瘤生長(zhǎng)，而腫瘤清除率極低。只有在與PD-1同時(shí)阻斷時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)一定程度的協(xié)同作用。
另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)分析了PD-1和/或LAG-3先導(dǎo)療法在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的表現(xiàn)，結(jié)果顯示先導(dǎo)入LAG-3，后引入PD-1抑制作用有限，反過(guò)來(lái)卻生效。
顯然LAG-3的定位更像是PD-1抑制劑的“搭檔”，而不是單獨(dú)驅(qū)動(dòng)療效的開(kāi)關(guān)。
這也導(dǎo)致LAG-3的有效適應(yīng)癥比PD-1要窄得多。目前來(lái)看，其潛在優(yōu)勢(shì)可能集中在少數(shù)免疫敏感腫瘤，例如黑色素瘤、頭頸癌以及部分乳腺癌亞型。但這部分患者當(dāng)前靶向藥選擇藥物競(jìng)爭(zhēng)激烈，市場(chǎng)空間有限。
而在免疫治療競(jìng)爭(zhēng)最激烈的肺癌領(lǐng)域，上述臨床結(jié)果已經(jīng)證明，除非是特定的PD-L1高表達(dá)患者，否則LAG-3很難帶來(lái)改善，更別提差異性的突破。
更深層的問(wèn)題可能來(lái)自機(jī)制本身。
現(xiàn)有研究認(rèn)為L(zhǎng)AG-3的表達(dá)還受到多種酶的調(diào)控，其中金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17能夠切割細(xì)胞表面的LAG-3，使其以可溶形式脫落。這種動(dòng)態(tài)變化使得LAG-3在不同腫瘤微環(huán)境中的表現(xiàn)不同，一些觀點(diǎn)認(rèn)為這會(huì)影響LAG-3在控制T細(xì)胞活化發(fā)揮的負(fù)調(diào)控作用。
另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題則是LAG-3的配體，雖然MHCII類分子是LAG-3的核心配體，但其他配體在調(diào)節(jié)LAG-3表達(dá)后是否會(huì)激活進(jìn)而影響抗癌作用有待進(jìn)一步考量。
鑒于當(dāng)前的理論基礎(chǔ)以及臨床表現(xiàn)，LAG-3的市場(chǎng)預(yù)期，可能需要被重新審視。
事實(shí)上，LAG-3當(dāng)前的處境其實(shí)并不孤立。
在PD-1之后，整個(gè)免疫治療領(lǐng)域都在尋找“第二代免疫檢查點(diǎn)”。無(wú)論是LAG-3，還是TIGIT、CTLA-4都曾被寄予厚望，但現(xiàn)實(shí)是，這些IO-2.0靶點(diǎn)在多個(gè)關(guān)鍵適應(yīng)癥中推進(jìn)得都不算順利。
或許，這也在進(jìn)一步提醒市場(chǎng)，無(wú)論是機(jī)制探索、藥物設(shè)計(jì)，還是適應(yīng)癥選擇，IO2.0的探索的關(guān)鍵，還是要找到屬于自己的最佳位置。
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