研究者給小鼠進(jìn)行恐懼條件反射訓(xùn)練，然后在記憶鞏固的關(guān)鍵窗口期，注射亞麻醉劑量的右美托咪定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小鼠的恐懼反應(yīng)（僵住時(shí)間）顯著減少，焦慮樣行為得到緩解，但正常的恐懼消退能力沒受影響。這說明藥物不是讓小鼠“忘了怕”，而是阻止了恐懼記憶被過度鞏固。
進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，給藥后小鼠前額葉前邊緣皮層里的突觸穩(wěn)定性受損：BDNF、PSD95等突觸相關(guān)蛋白減少，樹突棘密度降低，興奮性突觸后電流頻率下降。也就是說，右美托咪定通過破壞突觸穩(wěn)定性，阻止恐懼記憶鞏固。
轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)右美托咪定使小鼠前額葉前邊緣皮層 Srebf1 的 mRNA 上調(diào)，但核內(nèi)活性蛋白 nSrebf1 減少。
接下來用病毒敲低技術(shù)，分別在不同類型的細(xì)胞里敲低Srebf1：敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞的Srebf1 → 復(fù)刻了右美托咪定的效果，恐懼記憶鞏固被抑制，突觸穩(wěn)定性受損；敲低神經(jīng)元或小膠質(zhì)細(xì)胞的Srebf1 → 沒效果。
因此，以上結(jié)果表明Srebf1是右美托咪定的關(guān)鍵靶點(diǎn)，而且它的作用具有細(xì)胞特異性——只在星形膠質(zhì)細(xì)胞里管用。
ChIP 實(shí)驗(yàn)證實(shí) Srebf1 可結(jié)合 Phgdh 啟動(dòng)子，右美托咪定顯著降低該結(jié)合能力，使 Phgdh 表達(dá)下調(diào)。星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲低 Phgdh會(huì)抑制小鼠恐懼記憶鞏固，而過表達(dá) Phgdh 則能逆轉(zhuǎn)右美托咪定的作用。
也就是說 Phgdh 是 Srebf1 下游的關(guān)鍵靶基因，也是右美托咪定發(fā)揮作用的核心環(huán)節(jié)。
Phgdh是D-絲氨酸合成的限速酶。D-絲氨酸是NMDA受體的共激動(dòng)劑，對(duì)突觸可塑性至關(guān)重要。外源性補(bǔ)充D-絲氨酸，能恢復(fù)Phgdh敲低小鼠的恐懼記憶鞏固能力。
這說明，右美托咪定通過 Srebf1-Phgdh 通路減少 D - 絲氨酸合成，進(jìn)而影響 NMDA 受體功能，破壞突觸穩(wěn)定性，最終抑制恐懼記憶鞏固。
本研究以小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，圍繞創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的核心機(jī)制 —— 恐懼記憶異常鞏固展開研究，發(fā)現(xiàn)臨床常用鎮(zhèn)靜藥右美托咪定的亞麻醉劑量可有效抑制恐懼記憶鞏固，緩解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙樣行為：
右美托咪定 → 抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞Srebf1入核 → Srebf1無法結(jié)合Phgdh啟動(dòng)子 → Phgdh表達(dá)下調(diào) → D-絲氨酸合成減少 → NMDA受體功能受影響 → 突觸穩(wěn)定性下降 → 恐懼記憶鞏固被抑制。
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