本研究表明，致焦慮刺激可觸發(fā)腹側(cè)海馬CA1區(qū)（vCA1）出現(xiàn)區(qū)域特異性的動(dòng)態(tài)組胺釋放，該信號(hào)通過激活投射至vCA1的組胺能神經(jīng)環(huán)路及星形膠質(zhì)細(xì)胞H3受體（H3Rs）雙向調(diào)節(jié)焦慮行為；特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞H3R會(huì)削弱其對(duì)焦慮情境的反應(yīng)性并通過抑制膠質(zhì)遞質(zhì)GABA信號(hào)傳導(dǎo)而加劇焦慮，相反，慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的H3R適應(yīng)性上調(diào)及進(jìn)一步增強(qiáng)該受體信號(hào)均能有效減輕適應(yīng)不良性焦慮，這些發(fā)現(xiàn)共同確立了vCA1區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞組胺能信號(hào)在調(diào)控正常及病理性焦慮中的核心地位，并將星形膠質(zhì)細(xì)胞H3R定位為關(guān)鍵的情緒調(diào)節(jié)因子及焦慮癥治療的潛在新靶點(diǎn)。
圖一 致焦慮環(huán)境中的區(qū)域特異性組胺釋放
為探究焦慮環(huán)境下細(xì)胞外組胺（情緒調(diào)節(jié)相關(guān)物質(zhì)）的變化，研究人員給小鼠多個(gè)情緒相關(guān)腦區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞裝了HA1m組胺sensor，用光纖技術(shù)監(jiān)測(cè)其在兩種焦慮測(cè)試中的組胺釋放。
結(jié)果顯示，僅腹側(cè)海馬CA1區(qū)（情緒記憶關(guān)鍵腦區(qū)）的組胺信號(hào)，在小鼠進(jìn)入致焦慮區(qū)域（曠場(chǎng)中心、高架十字迷宮開放臂）時(shí)升高，離開后下降，其他腦區(qū)無明顯變化。
進(jìn)一步驗(yàn)證表明，這種組胺變化與小鼠運(yùn)動(dòng)、空間位置無關(guān)，僅由環(huán)境致焦慮程度決定。對(duì)照組實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該組胺變化具有特異性。
慢性社交挫敗應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中，小鼠被攻擊時(shí)，腹側(cè)海馬CA1區(qū)組胺信號(hào)急劇升高，再次證明組胺針對(duì)性響應(yīng)焦慮場(chǎng)景。
追蹤組胺能神經(jīng)環(huán)路發(fā)現(xiàn)，腹側(cè)海馬CA1區(qū)的組胺神經(jīng)活動(dòng)與小鼠焦慮程度正相關(guān)且壓力越強(qiáng)激活越明顯，其他腦區(qū)無此變化。
圖二 TMN-vCA1組胺能神經(jīng)環(huán)路雙向調(diào)節(jié)焦慮樣行為
為了研究 TMN-vCA1 組胺能神經(jīng)環(huán)路對(duì)焦慮的影響，研究者做了一系列實(shí)驗(yàn)：在特定小鼠的 TMN 組胺能神經(jīng)元中植入光遺傳工具，抑制 vCA1腦區(qū)的組胺能終末活動(dòng)后，小鼠在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中更少待在中心區(qū)域、高架十字迷宮中更少待在開放臂（均為焦慮樣表現(xiàn)），而抑制其他區(qū)域的組胺能終末則無此影響，說明沉默該神經(jīng)環(huán)路會(huì)急性引發(fā)焦慮。
之后，研究者激活 vCA1 區(qū)域的組胺能終末，發(fā)現(xiàn)小鼠在曠場(chǎng)中心、高架十字迷宮開放臂的停留時(shí)間均顯著增加即焦慮減輕。此外，通過傳感器檢測(cè)，激活該區(qū)域組胺能軸突終末后，組胺水平明顯升高，驗(yàn)證了該神經(jīng)環(huán)路的功能連接。
綜上，TMN-vCA1 組胺能神經(jīng)環(huán)路可雙向調(diào)節(jié)焦慮行為（抑制引發(fā)焦慮，激活緩解焦慮）。
圖三 星形膠質(zhì)細(xì)胞H3受體通過釋放膠質(zhì)遞質(zhì)GABA發(fā)揮抗焦慮作用
星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種膠質(zhì)遞質(zhì)，作者探究其是否通過星形膠質(zhì)細(xì)胞 H3 受體介導(dǎo)釋放并調(diào)節(jié)焦慮。
體外實(shí)驗(yàn)顯示，H3 受體激動(dòng)劑可升高星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的 GABA 濃度，拮抗劑可阻斷該效應(yīng)；
在體實(shí)驗(yàn)表明，vCA1 星形膠質(zhì)細(xì)胞H3受體激活對(duì)焦慮相關(guān)的GABA釋放至關(guān)重要。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，H3受體的抗焦慮作用需依賴GABAAR信號(hào)，推測(cè)其通過GABA抑制海馬興奮性發(fā)揮抗焦慮效果。
綜上所述，作者的研究結(jié)果揭示了焦慮信息在組胺系統(tǒng)中的表征形式，以及通路特異性的 TMN-vCA1 組胺能-星形膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)通路在調(diào)控焦慮相關(guān)行為中的作用。對(duì)控制焦慮相關(guān)行為的星形膠質(zhì)細(xì)胞 H3 受體的發(fā)現(xiàn)，可能為焦慮障礙的治療提供有前景的靶點(diǎn)。
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