圖1. 小核酸領域最近半年主要的項目合作（資料來源：動脈網整理）
尤其是諾華，更是全線出擊，圍繞小核酸藥物領域，在拓展適應癥和改進遞送系統(tǒng)兩個方向展開了一系列的布局。這兩個方向也是制約小核酸藥物發(fā)展的關鍵點。而隨著國內外創(chuàng)新藥企在這兩個方向獲得了突破，小核酸領域迎來了新一波的發(fā)展機遇。當前小核酸領域的發(fā)展階段如同“汽車駛上了高速入口，開始進入提速階段”，佑嘉生物總經理王猛給動脈網作了一個形象的比方。
2016年以來有多款小核酸藥物先后獲批上市，2018年之后首個siRNA藥物獲批，但應用領域集中在肝適應癥領域。以siRNA為例，全球已獲批的7款siRNA藥物，有6款的遞送方式采用GalNac，1款采用LNP遞送，靶向器官都是肝臟。
然而開發(fā)僅支持靶肝適應癥的藥物，遞送效率差異不大而且競爭比較激烈。隨著創(chuàng)新藥企在心血管、腫瘤等大適應癥產品上獲得突破，小核酸藥物的應用領域被拓展，商業(yè)價值也被放大。
諾華的靶向PCSK9的siRNA藥物Leqvio是首個獲批慢性病的小核酸藥物。這款藥物2021年獲FDA批準上市，被批準在聯(lián)合飲食療法和最大耐受劑量他汀類藥物治療基礎上，用于需要額外降低LDL-C的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的成人治療。也就是說Leqvio最初被批準的適應癥為他汀類藥物的輔助治療。Leqvio一年只需注射兩針即可持續(xù)有效降低LDL-C。
2025年07月31日，諾華宣布美國FDA已批準Leqvio的擴展適應癥申請，允許其作為單藥，與飲食控制和運動聯(lián)合使用，以降低成人高膽固醇血癥患者的LDL-C水平。自此Leqvio成為治療高膽固醇血癥的一線藥物，極大地拓展了商業(yè)空間。
2021-2024年Leqvio的銷售額由0.12億美元提升至7.54億美元，2025H1同比大增66%至5.55億美元，未來有望成為銷售額超30億美元的重磅藥物。Leqvio的成功商業(yè)化引領siRNA藥物進入常見病領域。
目前全球的創(chuàng)新藥企在小核酸領域的研發(fā)管線持續(xù)增加，腫瘤和心血管疾病兩類適應癥的在研管線數(shù)量居前。以國內的siRNA藥物為例，心血管疾病領域的在研管線數(shù)量居前，研發(fā)進展多處于臨床早期階段，表明國內創(chuàng)新藥企開始快速進入這一領域。
圖2. 國內siRNA藥物在研管線適應癥情況（資料來源：國泰海通證券）
目前在國內推進臨床的小核酸藥物進展居前的均為siRNA路線，其中維亞臻生物的VSA003已經推進到臨床Ⅲ期階段。
圖3. 臨床進展居前的小核酸藥物（資料來源：醫(yī)藥魔方）
2024年12月18日VSA003在中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院順利完成Ⅲ期臨床試驗首例患者給藥。VSA003是一款靶向ANGPTL3的創(chuàng)新siRNA藥物，該藥物可通過LDLR非依賴性及依賴性雙重降脂機制，有效降低HoFH（純合子型家族性高膽固醇血癥）患者LDL-C水平。VSA003的作用靶點ANGPTL3與臨床推薦的他汀類、PCSK9抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、抗氧化類藥物、膽汁酸螯合劑、煙酸及貝特類等藥物的作用靶點均不相同。
鑒于VSA003的新穎機制和治療潛力，VSA003已在今年1月被CDE授予針對HoFH的突破性療法資格，有望成為全球首個針對ANGPTL3靶點的獲批小核酸藥物。
從管線數(shù)量來看，小核酸領域的“黑馬”舶望制藥的在研管線數(shù)量居前，目前有4款產品推進到了臨床Ⅰ/Ⅱ期及臨床Ⅱ期階段。石藥、恒瑞、正大天晴等國內創(chuàng)新藥龍頭企業(yè)也有在研產品推進，產品適應癥由肝病拓展到了心血管、腫瘤等大病種。
尤其值得注意的是，一些大適應癥的產品吸引了創(chuàng)新藥企的關注。比如文章開頭提到的INHBE靶點的小核酸藥物。INHBE通過編碼Activin E蛋白，與脂肪代謝密切相關。INHBE靶點的小核酸藥物開始吸引Biotech的關注。
圖4. 國內各家INHBE小核酸開始浮出水面（資料來源：醫(yī)藥魔方）
在拓展適應癥之外，遞送技術的突破成為了小核酸藥物發(fā)展的另一個方向。
遞送方式與效率是小核酸藥物能否進入細胞發(fā)揮作用的關鍵。小核酸藥物進入細胞有兩大挑戰(zhàn)，一是RNA暴露在血液中容易被血漿和組織中的RNase酶降解；二是帶負電的RNA難以跨膜進入細胞內。對核苷酸進行化學修飾可以提高底物特異性、增強對核酸酶的穩(wěn)定性，而GaINAc技術的發(fā)現(xiàn)則解決了小核酸藥物的遞送難題。
GalNAc能特異性識別肝細胞表面高表達的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)，實現(xiàn)了高效肝臟靶向，將足夠數(shù)量的核酸帶入細胞內。遞送系統(tǒng)是小核酸產業(yè)化的核心壁壘，GalNAc已成為肝內遞送的主流策略。因而肝外遞送的核心挑戰(zhàn)在于如何像GalNAc識別肝臟一樣，找到其他組織特異性高表達的受體，并設計出能克服血腦屏障等復雜生物屏障的遞送工具，從而實現(xiàn)對腎臟、中樞神經、肌肉脂肪等組織的靶向。
目前肝外遞送已經獲得逐步突破，AOC、TRiM、C16等肝外遞送方式嶄露頭角。
AOC為寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通過定點偶聯(lián)或非定點偶聯(lián)在特定靶向性的抗體上所構成。AOC利用抗體對特定細胞表面抗原的高親和力進行精準識別和結合，進而通過內吞作用被內化進入細胞。進入細胞后，連接子在特定的胞內環(huán)境下發(fā)生裂解，從而高效釋放寡核苷酸有效載荷。AOC可以將核酸藥物的高精度選擇性與抗體的靶向遞送性有效結合。
Avidity Biosciences是AOC領域的龍頭公司，其專有的AOC平臺能夠靶向以前無法觸及的細胞類型，并減少脫靶效應。目前Avidity管線中針對1型強直性肌營養(yǎng)不良癥（DM1）、面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）這三種不同罕見疾病的三個AOC項目正處于臨床開發(fā)階段。此外其他DMD、罕見神經肌肉疾病和罕見精準心臟病項目的AOC藥物也在推進中。
圖5. Avidity Biosciences在研管線（資料來源：公司官網）
Del-zota是Avidity管線中目前頗具看點的產品，由靶向1型轉鐵蛋白受體（TfR1）的單克隆抗體和寡核苷酸偶聯(lián)而成，TfR1在肌肉組織中高度表達。靶向TfR1的單克隆抗體可以通過與肌肉細胞表面的受體相結合，增強寡核苷酸的肌肉特異性遞送。
今年9月，Avidity Biosciences宣布，Del-zota在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE試驗中取得了積極的新數(shù)據。分析顯示，持續(xù)接受Del-zota治療一年的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者在多項功能性指標上，顯示疾病進展得到逆轉，并且相比基線和自然病程呈現(xiàn)出“史無前例”的改善。Del-zota已獲得突破性療法認定，適用于外顯子44跳躍治療的杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者。
就在前不久，諾華以120億美元收購Avidity Biosciences，創(chuàng)下年內小核酸領域的最大并購案，這無疑是表明了諾華對AOC技術平臺潛力的極大肯定。
目前，國內創(chuàng)新藥企在AOC領域也開始布局，迦進生物、佑嘉生物等諸多企業(yè)紛紛涉足其中。
圖6. 國內創(chuàng)新藥企在AOC領域的管線（資料來源：醫(yī)藥魔方）
迦進生物的CGB1001目前在國內處于Ⅰ期臨床階段，用于治療1型強直性肌營養(yǎng)不良（DM1）患者。日前，CGB1001獲得了FDA的孤兒藥資格認定，并有望填補國內在這一領域的空白。
佑嘉生物在已驗證的GalNAc肝靶向平臺基礎上，深度布局AOC技術平臺。在該技術體系中，抗體負責“精準定位”，寡核苷酸承擔“靶向干預”，這兩大獨立技術已相對成熟；而決定產品能否成藥、安全性與成本控制的關鍵，則在于“連接”，即偶聯(lián)工藝的水平直接關系到藥物的開發(fā)成敗與臨床應用價值。佑嘉生物通過自建的位點特異性偶聯(lián)平臺，與上市藥企聯(lián)合開發(fā)，已推動多條管線進入臨床前階段，率先實現(xiàn)了從設計到驗證的全流程閉環(huán)。
除AOC技術外，佑嘉生物也重點布局“雙靶點-三靶點”藥物研發(fā)。創(chuàng)始人兼總經理王猛向動脈網表示，多靶點藥物需一次性遞送更長的寡核苷酸片段，對遞送系統(tǒng)的載藥能力、組織選擇性及代謝穩(wěn)定性提出極高要求。為此，佑嘉生物的研發(fā)團隊正持續(xù)迭代動態(tài)偶聯(lián)與組織特異性釋放技術，以應對多靶點協(xié)同治療帶來的技術挑戰(zhàn)。
小核酸藥物領域正迎來“黃金發(fā)展期”。依托平臺化技術優(yōu)勢，佑嘉生物已相繼與多家上市藥企和biotech達成合作，共同推進在代謝、心血管、自免等疾病領域管線的產業(yè)化進程。小核酸藥物的商業(yè)化進程，已進入全面加速階段。
在AOC技術之外，其他的遞送平臺也在開發(fā)中。為了解決CNS遞送的難題，Alnylam開發(fā)了C16偶聯(lián)遞送平臺。這一平臺的核心技術C16遞送是一種利用脂質鏈-細胞膜相互作用的藥物遞送系統(tǒng)。十六烷基（C16）是一種連接到siRNA的短脂質鏈，其親脂性得以與細胞膜相互作用，幫助藥物穿透血腦屏障或肺部血管，實現(xiàn)精準遞送。C16可以被多種細胞吸收，包括中樞神經系統(tǒng)和肺部的細胞。
基于C16平臺研發(fā)的ALN-APP是一種針對淀粉樣前體蛋白（APP）的RNAi療法，正在開發(fā)用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病，該產品由Alnylam與再生元共同合作開發(fā)。
Arrowhead則通過其TRiM™平臺，成功開發(fā)了針對多種疾病的RNAi療法，適應癥覆蓋肌肉、代謝、肺部等領域。這些在研產品與一系列MNC達成了授權協(xié)議。
2025年9月2日，諾華與Arrowhead達成潛在交易總額20億美元的合作協(xié)議，共同開發(fā)用于治療帕金森病的藥物ARO-SNCA。稍早之前，Arrowhead的子公司維亞臻也與賽諾菲達成協(xié)議，旨在開發(fā)和商業(yè)化心血管代謝候選藥物。此外，Arrowhead與安進、GSK和武田等企業(yè)也達成了一系列合作。小核酸藥物的應用領域被持續(xù)拓展。
最近一年來，不論是小核酸研發(fā)企業(yè)還是MNC乃至國內的傳統(tǒng)藥企都在加碼小核酸領域。目前國內的小核酸研發(fā)已經走在了世界的前列，從項目的數(shù)量和發(fā)表的文獻、專利數(shù)量來看，國內外幾乎平分秋色。而且國內的產品質量更好、數(shù)據驗證快、患者入組的速度也好于國外，國內小核酸企業(yè)已經在全球具備了競爭優(yōu)勢。
隨著更多新適應癥的藥物臨床推進到關鍵節(jié)點乃至上市，小核酸藥物的前景將會得到更多的認可，屆時行業(yè)將會進入真正的高速成長期，王猛認為這一時間點的出現(xiàn)或許將在兩到三年之內。
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