?圖：50多年前，測量兔子海馬體神經(jīng)細胞活動的實驗首次暗示了大腦記憶的機制。來源：KNOWABLE MAGAZINE
勒莫最初對LTP的發(fā)現(xiàn)是無心插柳柳成蔭。當(dāng)時他正在奧斯陸研究海馬體，先前研究認為該區(qū)域是哺乳動物存儲記憶的關(guān)鍵。勒莫想知道，重復(fù)電脈沖（模仿神經(jīng)元信號）能否增強海馬體神經(jīng)元對后續(xù)刺激的敏感性。為此，他給活兔子的神經(jīng)元施加了定時脈沖電流。令他驚訝的是，細胞的反應(yīng)的確增強了，有時甚至超過幾分鐘。然而，由于研究這些持久的效應(yīng)需要耗費大量時間，況且此時他還無法從其他任務(wù)中脫身，他便終止了相關(guān)的研究。
英國學(xué)者蒂姆·布利斯的到來改變了一切。這位在麥吉爾大學(xué)研究貓腦未獲突破的博士敏銳捕捉到勒莫的發(fā)現(xiàn)所蘊含的潛力。經(jīng)他提議，兩人每周固定安排一天進行系統(tǒng)實驗。
他們使用示波器（oscilloscope）將神經(jīng)元的電反應(yīng)顯示為波形，并拍下每一個神經(jīng)元的反應(yīng)，這樣他們就能比較受刺激神經(jīng)元與靜息神經(jīng)元的反應(yīng)差異。沖洗后的實驗?zāi)z片懸掛在研究所樓梯間自然干燥，這些影片從頂樓一直垂到地下室。之后，他們會坐在燈箱前，用印有毫米大小方格紙測量和比較所拍攝反應(yīng)的大小。
?圖：首先發(fā)現(xiàn)并描述LTP的Tim Bliss（左）和Terje Lømo（右）查看了他們在早期實驗中用于記錄神經(jīng)元活動的舊膠片。來源：TIM Vernimen
結(jié)果清晰無誤，經(jīng)過幾次短暫高頻刺激后，神經(jīng)元震蕩波幅增強現(xiàn)象可持續(xù)長達10小時，這表明兔子海馬體中的神經(jīng)元做出了更強烈的反應(yīng)。這種持久的變化后來被稱為長時程增強。該現(xiàn)象與科學(xué)家推測的學(xué)習(xí)記憶基礎(chǔ)機制高度吻合。
勒莫與布利斯為這一發(fā)現(xiàn)感到驚喜，但他們還不準(zhǔn)備發(fā)表論文，因為他們認為相關(guān)的研究還需繼續(xù)深入。因此，當(dāng)他們都轉(zhuǎn)赴倫敦的不同機構(gòu)工作后，仍然會每周相聚并展開后續(xù)研究。然而，令他們失望的是，他們始終無法再現(xiàn)最初的結(jié)果。1971年，勒莫回到奧斯陸并在原來的實驗室再次嘗試，實驗也沒有成功。
經(jīng)過多年的思考，他們一致認為，在第二次系列實驗中，兔子可能感到了壓力。壓力會增強海馬體某些部分的LTP表達，但會抑制其他部分的LTP，這其中就包括了勒莫和布利斯測量神經(jīng)元活動的區(qū)域。
由于復(fù)刻早期成果困難重重，勒莫于是決定轉(zhuǎn)而研究神經(jīng)元如何與肌肉進行交互。與此同時，布利斯則通過在清醒兔腦植入電極成功驗證了LTP。在布利斯的合作者托尼·加德納-梅德溫（Tony Gardner-Medwin）的推動下，這兩項研究在1973年相繼發(fā)表，布利斯和勒莫的研究成果終于被公之于眾。
如麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家馬克·貝爾（Mark Bear）所言，布利斯和勒莫的發(fā)現(xiàn)在早期“并沒有像現(xiàn)在這樣受到廣泛關(guān)注”。1979年貝爾加入研究生院時，LTP“還沒有出現(xiàn)在教科書中”。但那時，已有越來越多的研究人員對它產(chǎn)生了濃厚興趣。
到20世紀80年代初，一些技術(shù)進步使LTP研究變得更加容易。例如，研究者可以利用離體存活的海馬體切片，通過藥物阻斷或激活突觸中的特定蛋白，探究其對LTP的影響。通過這一方法，研究發(fā)現(xiàn)，LTP的發(fā)生需要神經(jīng)細胞外部的兩種專門用于跨膜傳遞信號的蛋白質(zhì)受體，它們被命名為AMPA和NMDA受體。研究還發(fā)現(xiàn)，從發(fā)送神經(jīng)元釋放谷氨酸分子是海馬中許多突觸產(chǎn)生LTP的關(guān)鍵步驟。
鎖定這些關(guān)鍵分子之后，科學(xué)家們開始驗證對LTP進行調(diào)控是否會影響實驗動物的學(xué)習(xí)能力。在20世紀80年代進行的一系列重要實驗中，神經(jīng)科學(xué)家理查德·莫里斯（Richard Morris）發(fā)現(xiàn)，給大鼠服用阻斷NMDA受體的藥物會削弱它們學(xué)習(xí)如何在迷宮中穿行的能力，而未服用這種藥物的大鼠卻能輕松地在迷宮中穿行，且其海馬體突觸會出現(xiàn)類似LTP的改變。
然而，誘導(dǎo)和維持LTP的分子事件序列，以及關(guān)鍵改變是發(fā)生在發(fā)送信號的神經(jīng)元還是接收信號的細胞中，還有待進一步研究。隨著這一系列新發(fā)現(xiàn)，爭議也隨之而來，研究者們各執(zhí)一詞。貝爾回憶起在一次冬季會議上與LTP研究人員在滑雪纜車上的對話。科學(xué)家們“在去山頂?shù)穆飞弦恢毕嗷ヅ険?，因為每個人對LTP的機制都有不同的看法”。
后來的研究證明，對發(fā)送神經(jīng)元與接收神經(jīng)元的研究都頗有成效。LTP始于接收神經(jīng)元，但在大多數(shù)情況下，發(fā)送神經(jīng)元也會很快就隨之發(fā)生變化。撇開例外情況不談，變化通常發(fā)生在突觸上，突觸會隨著反復(fù)使用而得到加強，這一點在海馬體中一個被深入研究的名為CA1（Cormus Ammonis 1）*的區(qū)域中得到驗證。
譯者注：CA1是海馬體結(jié)構(gòu)中的一個關(guān)鍵子區(qū)域，位于阿蒙角的末端，屬于海馬回的重要組成部分，該區(qū)域參與了空間記憶的形成和檢索。
首先，發(fā)送神經(jīng)元向突觸間隙釋放谷氨酸。接著，谷氨酸分子與接收神經(jīng)元表面的AMPA受體結(jié)合。結(jié)合使得AMPA受體改變形狀，打開細胞膜上的通道，并讓鈉離子流入細胞。
鈉離子的流入降低了神經(jīng)元膜電位差，這使得細胞內(nèi)負電性減弱，這一過程被稱為去極化（depolarization）*。此時，LTP尚未發(fā)生。然而，如果谷氨酸釋放與AMPA受體激活特定時間窗口內(nèi)足夠頻繁（實驗中常用每秒100次刺激誘發(fā)LTP），那么由此產(chǎn)生的去極化就會導(dǎo)致接收細胞表面的NMDA受體打開通道。
鈣離子隨之流入，觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)使接收神經(jīng)元表面AMPA受體數(shù)量增加。與此同時，發(fā)送神經(jīng)元近膜區(qū)儲存的谷氨酸量激增，使其釋放更多的谷氨酸與接收神經(jīng)元上增加的AMPA受體結(jié)合，導(dǎo)致發(fā)送神經(jīng)元和接收神經(jīng)元之間的連接增強，這種連接可以持續(xù)數(shù)小時、數(shù)天甚至數(shù)月。這就是科學(xué)家們定義的LTP。
譯者注：去極化是指細胞膜電位從靜息狀態(tài)（通常為-70mV左右）向正值方向變化的過程，即膜內(nèi)外電位差減?。ㄈ鐝?70mV變?yōu)?50mV）。它是神經(jīng)元和肌肉細胞產(chǎn)生動作電位（action potential）的關(guān)鍵步驟。
?組圖：LTP過程（向左滑動）。
1/4. 通過一個神經(jīng)元（發(fā)送神經(jīng)元）的電信號會在與第二個神經(jīng)元（接收神經(jīng)元）的連接處或突觸處釋放化學(xué)谷氨酸。
2/4. 谷氨酸分子粘附在接收神經(jīng)元表面稱為AMPA受體的蛋白質(zhì)上。這打開了AMPA受體內(nèi)部的通道，允許帶正電的鈉離子流入細胞。鈉離子的流入降低了膜兩側(cè)的電荷差（即，它使膜去極化）。
3/4. 隨著接收神經(jīng)元帶更多正電荷，第二種蛋白質(zhì)——NMDA受體——打開，允許正鈣離子流入。去極化增加。在某個閾值時，接收神經(jīng)元會發(fā)出自己的電信號。
4/4. 如果這些事件頻繁發(fā)生，接收細胞會通過增加其表面的AMPA受體來做出反應(yīng)，使其對谷氨酸更敏感。發(fā)送細胞也會增加它釋放的谷氨酸量。這些變化共同強化了接收神經(jīng)。
來源：KNOWABLE MAGAZINE
盡管LTP在學(xué)習(xí)記憶中的具體作用仍是未解之謎，然而，布利斯和勒莫在1973年的研究仍然為揭示突觸強化機制打開了全新維度。
在布利斯和勒莫于20世紀70年代揭示了他們的發(fā)現(xiàn)后不久，該領(lǐng)域的先驅(qū)，科羅拉多大學(xué)已故神經(jīng)科學(xué)家伊娃·菲夫科娃（Eva Fifková），率先采用電子顯微鏡研究LTP，這種顯微鏡使用電子束來生成高度放大的物體圖像。德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校神經(jīng)科學(xué)家克里斯汀·哈里斯（Kristen Harris）解釋說：“菲夫科娃會在誘導(dǎo)LTP后迅速冷凍腦組織，然后將其切片、拍照并打印在紙上”。
菲夫科娃對生長在神經(jīng)元表面微小樹狀突起上的棘刺很感興趣，這些棘刺使神經(jīng)元能夠接收來自其他細胞的信號。這些所謂的樹突棘（dendritic spines）形狀各異，有的像蘑菇，有的像荊棘，負責(zé)在神經(jīng)元之間建立新的連接。
菲夫科娃從照片上剪下棘刺，然后稱量紙片的重量，這樣就能比較參與LTP的棘刺和不參與 LTP的棘刺的大小。她發(fā)現(xiàn)，LTP使棘刺明顯增大。這引出了下一個問題，為什么會產(chǎn)生這樣的結(jié)果？這一疑問貫穿了哈里斯的整個職業(yè)生涯。從那時起，她就一直致力于對這一問題的解答。
通過對樹突棘進行數(shù)字三維重建，哈里斯和她的同事們證實LTP確實會導(dǎo)致樹突棘發(fā)生物理性膨大。這種生長非常重要，因為它為細胞內(nèi)維持LTP所需的復(fù)雜生化機制創(chuàng)造了空間。神經(jīng)突觸通常位于距離神經(jīng)元中央部位數(shù)百微米的地方，細胞的大部分蛋白質(zhì)都是在那里制造的。要維持LTP，就需要在本地建立“工廠”，以生產(chǎn)AMPA受體等維持LTP所需的蛋白質(zhì)。哈里斯解釋說，生產(chǎn)并組裝突觸生長強化所需分子耗時較長，這或許可以解釋為什么間隔性重復(fù)學(xué)習(xí)效果最佳。“每次重復(fù)意味著連接增強”。
哈里斯等人試圖了解LTP的精確分子機制時，其他研究人員則繼續(xù)探索其與動物學(xué)習(xí)記憶的關(guān)聯(lián)。例如，貝爾和他在麻省理工學(xué)院的團隊率先證明，LTP參與了小鼠恐懼記憶的形成。在2006年的一項實驗中，他們訓(xùn)練小鼠躲避曾遭受足部電擊的黑暗區(qū)域，同時用電極記錄海馬體神經(jīng)元的反應(yīng)。"果然檢測到LTP，"貝爾表示：學(xué)習(xí)后小鼠神經(jīng)元活動與海馬切片中的LTP現(xiàn)象高度相似。
了解LTP如何參與到恐懼和痛苦記憶的形成，或許可以揭示焦慮障礙和慢性疼痛的原因，并為找到更好的治療方法指明方向。疼痛作為身體受到傷害的信號，對動物的生存至關(guān)重要。多倫多病童醫(yī)院的神經(jīng)科學(xué)家邁克爾·薩爾特（Michael Salter）指出：“這是一個重要的學(xué)習(xí)過程，當(dāng)我們把手放在爐子上，我們會想：‘噢，我再也不會這樣做了’”。
過去幾十年間，研究人員發(fā)現(xiàn)LTP并不局限于海馬體，它也會發(fā)生在大腦的其他部位，如處理恐懼的杏仁核和負責(zé)知覺和推理的大腦皮層。此外，盡管具體作用機制存在差異，但LTP也可能發(fā)生在包括脊髓在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位。“許多研究疼痛的人認為，特定腦區(qū)甚至脊髓的LTP可能與慢性疼痛相關(guān)，”薩爾特補充道，“盡管這不是教科書上標(biāo)準(zhǔn)的LTP，但在脊髓中，確實存在NMDA受體介導(dǎo)的電位增強。”
據(jù)科學(xué)家研究所知，中樞神經(jīng)系統(tǒng)大多數(shù)突觸中均可發(fā)生某種形式的LTP。薩爾特認為，某些慢性疼痛病例可能源于痛覺傳遞神經(jīng)元的LTP，這類疼痛已經(jīng)不再發(fā)揮其原有的保護功能。科學(xué)家正在尋找一種既能消除慢性疼痛，又不會麻痹我們?yōu)楸３职踩璧谋Ｗo性疼痛的方法。但由于NMDA受體在協(xié)調(diào)全身神經(jīng)元活動中的廣泛作用，干預(yù)手段研發(fā)困難重重。例如，麻醉劑氯胺酮可以阻斷NMDA受體，但會產(chǎn)生嚴重的副作用。研究者寄望于通過靶向NMDA受體不同亞基開發(fā)更精準(zhǔn)療法。
其他科學(xué)家正在思考如何利用我們對LTP的理解來恢復(fù)或保存癡呆癥患者的記憶、緩解焦慮甚至提高我們所有人的學(xué)習(xí)能力。然而，勒莫指出，由于LTP在眾多生理過程中發(fā)揮著核心作用，因此治療方法需要經(jīng)過仔細的測試，細節(jié)決定成敗。“真正特異性的治療方案可能仍需漫長等待。”
薩爾特指出，要解決令人頭疼的癡呆癥患者的失憶問題，需要更好地理解我們賴以生存的記憶類型，以及LTP如何參與其形成。“編碼這類記憶的LTP究竟發(fā)生在哪些具體突觸？目前尚無答案，但這是值得追求的目標(biāo)。”
布利斯對此表示贊同。“大量證據(jù)表明，LTP是記憶存儲的生理學(xué)核心。但是，揭秘其中的細節(jié)是一項仍在進程中的偉大工程”。
編者按：本文已修正對布利斯與勒莫早期LTP實驗的描述。研究表明，兔神經(jīng)元活動需多次短暫高頻刺激（而非單次）方可維持數(shù)小時增強。
原文鏈接：
https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2025/memory-formation-long-term-potentiation
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