“BT+IT”推動的生物制造的合成生物學解決方案 資料來源：專家訪談，動脈智庫制圖
既有酶的開發(fā)利用已逐漸產(chǎn)業(yè)化。在生物制造領域，體外酶法工藝是一種重要的途徑。這種方法的核心在于從最終產(chǎn)品出發(fā)，逆向尋找能夠合成目標產(chǎn)物的路徑及其相關酶。AI在探索合成路線、發(fā)掘新酶以及改造酶的整個生物合成過程中，已經(jīng)實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化的應用。通過結合AI技術和合成生物學，香蘭素的研發(fā)周期和產(chǎn)業(yè)化周期都顯著縮短，從原來的5年減少到1.5年。同時，研發(fā)成本和終端產(chǎn)品的成本也降低了大約一半，極大地提升了制造上的競爭力。
蛋白質從頭設計取得突破性進展。蛋白質設計領域“鼻祖”David Baker發(fā)文宣布，首次使用生成式人工智能從頭設計出了全新的抗體。設計過程主要包括以下三個步驟：首先，運用人工智能生成新的蛋白質結構；其次，通過ProteinMPNN算法生成氨基酸序列，這一步驟顯著提高了運算效率和設計質量；最后，使用AlphaFold系統(tǒng)獨立評估這些氨基酸序列能否折疊成預期的蛋白質結構。通過這一流程，研究人員在實驗室中成功合成了具有預期功能的新蛋白質。
通過蛋白質設計得到的新的蛋白質將在多個領域得到廣泛應用，包括：新型疫苗、包含有非天然氨基酸的蛋白質、新型藥物輸送載體、智能療法以及高性能生物材料等。
基因線路設計、代謝通路設計正在突圍中。細胞工廠的設計與改造涉及對現(xiàn)有生命系統(tǒng)的基因線路進行設計、構建以及代謝通路的改造，這一過程包括對各種基因元件，如啟動子、轉錄因子、調控元件等的結構優(yōu)化和線路組裝。這些因素使得細胞工廠的構建過程變得更為復雜，且相關研究仍處于初級階段。目前，研究主要集中在生物元件的改造、密碼子的優(yōu)化等環(huán)節(jié)，而基因線路設計和代謝通路設計等細胞工廠核心設計領域仍需更多時間的積累和研究。
此外，AI在測序、生物元件優(yōu)化、數(shù)據(jù)庫構建、文獻挖掘等方面發(fā)揮了重要作用并取得了一系列成果，但未來“AI+合成生物學”在深度整合與創(chuàng)新發(fā)展方面仍有廣闊的空間和潛力。
目前，我國工業(yè)用糧年度消耗量在1600億斤以上，約占我國糧食整體消費總量的9.64%。其中，玉米、大豆，以及“三薯”等，已成為燃料乙醇、食品、醫(yī)藥等工業(yè)部門的重要原料。
隨著生物制造產(chǎn)業(yè)化需求的不斷增長，糧食原料需求量變的十分龐大。
以高值產(chǎn)品均價計算，目前生物制造的市場規(guī)模約為2.8億噸產(chǎn)品。如果假設所有原料都使用玉米，且按最低單耗量算，那么所需的玉米量將超過全球玉米產(chǎn)量的2/3。
可見，以糧食作為主流碳源已無法支撐生物基產(chǎn)業(yè)大規(guī)模發(fā)展，解決原料獲得性瓶頸成為關鍵。發(fā)展非糧原料，拓寬原料范圍，成為必經(jīng)之路。
按照種類劃分，非糧原料可分為非糧生物質原料和非生物質原料。非糧生物質原料包括：纖維素類原料，如秸稈、玉米芯、林木廢棄物等，其中農業(yè)廢棄物每年約9.6億噸，林業(yè)廢棄物約3.6億噸；畜禽糞便以及有機生活垃圾，我國畜禽養(yǎng)殖每年產(chǎn)生的糞便總量超38億噸，每年產(chǎn)生的廚余垃圾約1.3億噸；廢棄海洋生物質，如藻類、殼類等。非生物質原料主要是氣體類原料，主要包括CO、CO2等，我國每年產(chǎn)生約1萬億m³工業(yè)尾氣，4000噸機動車尾氣。
按照生物制造過程中原材料以及利用方式的不同，可以劃分為三個代際：第一代為糧食原料時代，是當前階段主要的生物制造手段；第二代為非糧生物質原料時代，技術積累已基本完備，多家企業(yè)已率先將秸稈轉化為較高價值產(chǎn)品，未來幾年將不斷突破更多非糧生物質的生物制造開發(fā)利用；第三代為氣體原料時代，如CO2、CO等，但其技術路線還不完善，當前仍處于早期階段，距離大規(guī)模產(chǎn)業(yè)應用尚有距離，預計可能至少需要十年才能成熟。
生物制造不同原材料技術路線 資料來源：山西證券、公開資料，動脈智庫補充制圖
非糧原料真的能降本嗎？能否算過來經(jīng)濟賬？
當前，在非糧生物質資源利用上，主要聚焦在秸稈領域；而非生物質原料方面，主要聚焦在CO2的利用上。無論是哪種途徑的非糧化，在很多情況下的降本計算，都是在理想情況下的核算，且多數(shù)降本率在10%-30%。
以秸稈糖為例，生產(chǎn)燃料乙醇的成本，相較于玉米原料，有一定降低。玉米生產(chǎn)乙醇成本約7000-8000元/噸，而秸稈糖生產(chǎn)燃料乙醇成本約在5000-6200元/噸，秸稈較玉米原料生產(chǎn)乙醇的成本降低了大約30%。
以CO2為例，煤炭制甲醇的生產(chǎn)成本約2000-2700元/噸，離子液體電還原CO2制甲醇，在最佳工藝下，成本為傳統(tǒng)甲醇的88%，降本約12%。
此外，有專家預測，隨著技術的持續(xù)突破和眾多企業(yè)的加大投入，CO2有望成為優(yōu)先實現(xiàn)商業(yè)化利用的原料。
可見，當前非糧原料在生物制造中的應用尚未真正步入商業(yè)化階段，或者說，從經(jīng)濟角度考慮，它們尚未達到成本效益的平衡點。非糧原料的生物制造應用是一個漫長的過程，在這個過程上，仍然有一些問題需要思考和解決：非糧原料的利用是否會增加工藝難度和成本？如何突破非糧原料分解或酶解的技術難題？高附加值的生物制造產(chǎn)品是否有必要用非糧原料？在大宗產(chǎn)品中，哪些產(chǎn)品更適合使用非糧原料？非糧原料利用的高峰期何時到來？……這些問題仍需集結多方力量，繼續(xù)探討。
中試被認為是生物制造的“死亡谷”，包括發(fā)酵優(yōu)化放大和發(fā)酵后處理兩個環(huán)節(jié)。其中，發(fā)酵優(yōu)化放大是實現(xiàn)倍數(shù)級產(chǎn)量提升的關鍵步驟，被認為是商業(yè)化過程中的關鍵環(huán)節(jié)，而發(fā)酵后處理則是保證最終產(chǎn)品的純度和質量的主要手段。
目前，從整個發(fā)酵的實施來看，發(fā)酵后處理基于多年的經(jīng)驗積累，其設備以及工藝技術幾乎可以滿足目前生物制造產(chǎn)業(yè)化需求，并且受限于其本身具有分散、共用生產(chǎn)線、人工依賴性強等特點，短期內單一設備和單一管線設備的自動化和智能化有較大的實施可能性。
在發(fā)酵優(yōu)化放大過程中，當放大到中試或工業(yè)規(guī)模時，會面臨諸多問題，例如：反應器的傳熱和傳質效率下降；過程數(shù)據(jù)的采集、處理、分析、反饋和調控存在困難；過程數(shù)據(jù)與工程菌代謝之間缺乏有效的聯(lián)動和耦合。其中，放大過程中的傳質和傳熱問題是一個復雜的學科領域。目前來看，國內外在這一領域并不存在本質性的差距。因此，設備本身并不是當前亟需解決的問題，而是需要長期的積累和探索。
“過程數(shù)據(jù)處理及自動化智能化調控”被認為是目前解決發(fā)酵放大環(huán)節(jié)問題的最有效的途徑。
工程菌/酶本身具有及其復雜的代謝網(wǎng)絡，發(fā)酵過程中產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)信息，包括：溫度、pH值、溶氧、攪拌速度、壓力、底物濃度、產(chǎn)物濃度、代謝副產(chǎn)物、尾氣等。這些信息極大地反映了發(fā)酵菌株/酶和反應器的實時狀態(tài)。相關從業(yè)人員提到，在發(fā)酵放大過程中，一旦發(fā)酵批次同時達到10次以上，人工操作的復雜性和出錯的可能性就會顯著增加。因此，必須借助數(shù)據(jù)科學算法，以便簡便易操作地快速形成可視化結論，找到合理的優(yōu)化調控方案，進而下達準確、可靠的執(zhí)行操作。
通過先進的傳感系統(tǒng)、算法、計算平臺、以及適配發(fā)酵經(jīng)驗的計算系統(tǒng)，同時融入機器學習和數(shù)字孿生等手段，將感知系統(tǒng)、決策系統(tǒng)和執(zhí)行系統(tǒng)形成一個閉環(huán)，實現(xiàn)分析、反饋、執(zhí)行的自動化，才能有效解決發(fā)酵優(yōu)化放大瓶頸，跨過生物制造“死亡谷”。
發(fā)酵優(yōu)化放大的過程數(shù)據(jù)處理及自動化智能化調控網(wǎng)絡 資料來源：專家訪談、動脈智庫制圖
此外，將技術-工藝-產(chǎn)業(yè)串聯(lián)起來的人才同樣是突破發(fā)酵優(yōu)化放大瓶頸的關鍵驅動力之一。具體來講，這類人才能夠將上游研發(fā)、中試放大和市場需求三個環(huán)節(jié)有效聯(lián)動。從源頭的菌株設計到中試優(yōu)化放大，再到市場需求的分析，他們能夠為產(chǎn)業(yè)提供全面的支持。
尋找“爆品”首先在于找賽道，精準定位產(chǎn)品賽道是商業(yè)化成功的關鍵。企業(yè)篩選產(chǎn)品的核心在于理解其需求量、增量市場、單位價值以及面臨的核心挑戰(zhàn)。根據(jù)終端產(chǎn)品需求體量和單位價值，生物制造產(chǎn)品可以劃分為三類：低量高價、中量中價和高量低價。不同品類產(chǎn)品具有不同的特點、商業(yè)化程度及面臨的挑戰(zhàn)，這些因素都是決定在相關細分領域中做出選擇的重要考量。
生物制造產(chǎn)品分類、特點及其相關子賽道和細分領域情況 資料來源：公開資料、BCG，動脈智庫制圖
低量高價產(chǎn)品的年需求量大約在千克級別，甚至有些達到克量級，其銷售價格多以毫克為單位。這類產(chǎn)品主要面向高端市場，擁有較大的利潤空間大。然而，它們對創(chuàng)新技術和研發(fā)經(jīng)費的要求極高，往往需要經(jīng)歷較長時間才能實現(xiàn)商業(yè)化。此外，市場容量相對有限，其下游產(chǎn)品主要包括生物創(chuàng)新藥和特殊用途的功能性蛋白/多肽。這類產(chǎn)品更適合那些擁有強大品牌影響力和技術壁壘的企業(yè)。
中量中價產(chǎn)品的年需求量大約在幾十萬噸到幾百萬噸，這類產(chǎn)品涉及的領域廣泛，市場競爭較為激烈。它們主要包括生物醫(yī)藥領域的原料藥和醫(yī)藥中間體，食品與營養(yǎng)領域的甜味劑、香精香料和營養(yǎng)添加劑，農業(yè)領域的生物育種和生物農藥，以及消費個護領域的功能性小分子等。由于市場競爭激烈，相關企業(yè)需要具備較強的市場敏感性，能夠及時做出調整。因此，產(chǎn)品或技術應具有較好的延展性，例如基因編輯技術CRISPR-Cas9，它已被廣泛應用于醫(yī)學、農業(yè)、食品、基礎研究等多個領域。此外，產(chǎn)品的適用性和安全性也是關鍵因素。許多產(chǎn)品因法律法規(guī)或行業(yè)標準的限制，其產(chǎn)業(yè)化過程可能需要一段等待期。
高量低價產(chǎn)品的年需求量通常在數(shù)百萬噸以上，甚至達到億噸規(guī)模。這類產(chǎn)品的量產(chǎn)對成本控制和產(chǎn)業(yè)化能力提出了極高的要求。它們主要包括生物基化學品、生物能源、生物肥料以及替代蛋白等。由于初創(chuàng)企業(yè)難以承擔如此高昂的資金成本和長時間的投入，這類產(chǎn)品的生物制造技術一旦取得突破，往往很快會被行業(yè)龍頭企業(yè)所壟斷。同時，這些產(chǎn)品在供應鏈管理、成本控制和市場營銷等方面面臨巨大挑戰(zhàn)，市場競爭尤為激烈。
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