全指醫(yī)藥經歷了三年回調后，并沒有等來絕地大反彈。2024年，國內醫(yī)藥大盤雖然經歷9月末的巨幅拉升修復，卻未走出低谷。
但需要看到的是，經歷了去偽存真的持續(xù)性洗牌后，有一個醫(yī)藥細分領域在2024年迎來重要發(fā)展節(jié)點——3月份，“創(chuàng)新藥”一詞首次被寫入中國政府工作報告，9月份，工業(yè)和信息化部數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新藥市場規(guī)模突破1000億元，在研新藥數(shù)量已躍居全球第二位。
除了強有力的政策支持，中國創(chuàng)新藥的逐漸起勢并沒有十分優(yōu)渥的環(huán)境，二級市場調整后回彈緩慢，上市通道收緊斬斷退出通道，一級市場更是“寒氣不散”：謹慎的資本、放緩的IPO，讓創(chuàng)新藥企常常游走于資金斷裂懸崖邊沿。在此背景之下，通過BD交易（商務拓展）出海，成為部分創(chuàng)新藥企的“生路”，甚至是“財路”。
2023年，license-out（授權出讓）數(shù)量首超license-in（引進權益），2024年，國內創(chuàng)新藥企license-out熱度不減，且再創(chuàng)新高。
創(chuàng)新藥出海也不再局限于這一種模式，以阿斯利康上年末收購亙喜生物為節(jié)點，M&A（并購）大幕拉開，也成為2024年創(chuàng)新藥出海的關鍵詞之一，而年內接連出現(xiàn)的與海外資本合作成立新公司（NewCo）案例，又為創(chuàng)新藥開辟了出海新航道。
2024年，海外創(chuàng)新藥投融資市場逐漸回暖，但國內仍“寒氣逼人”。
醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，前三季度，全球創(chuàng)新藥領域一級市場共發(fā)生641起融資事件，其中380起海外融資獲得資金196.26億美元，同比增長24.4%，國內的261起融資事件獲得資金27.65億美元，同比下降24.2%。
一增一降，對比鮮明。在港股18A開閘之初、A股科創(chuàng)板綠色通道暢通時期，是中國創(chuàng)新藥的一段高光，二級市場寬容接納，一級市場“耐心資本”遍地，2023年以來，IPO這一重要的投資退出通道不斷收緊至今年上半年幾乎處于關閉狀態(tài)，到今年8月港A兩地醫(yī)藥板塊IPO才實現(xiàn)“破零”。
缺了兜底市場，投資者對于要承擔更大風險與專業(yè)責任的創(chuàng)新藥，望而卻步。在此境遇之下，創(chuàng)新藥BD也連續(xù)第三年成為企業(yè)“救命符”。
立足國內市場，BD交易分為license-out、license-in、國內轉國內三種模式。資本市場熱錢涌動時期，BD作為資金來源補充，蜷于一角，而且很長時間里，“買買買”的license-in模式幾乎是中國創(chuàng)新藥BD的全部內涵。
如今，位置調換，BD資金量級超過一級市場直接融資，“買進來”交易驟減，“賣出去”的license-out模式成為主流，“不出海，就出局”成為創(chuàng)新藥賽道角逐的一道鐵律。
對比2024年前三季數(shù)據(jù)，全球創(chuàng)新藥交易中，中國相關交易數(shù)量147筆，公開披露總交易金額同比增長68%至366億美元，首付款達到28億元美元，這一金額已反超直接融資成為創(chuàng)新藥市場的主要資金增量。
根據(jù)最新數(shù)據(jù)，截至11月末，公開披露的中國創(chuàng)新藥交易總金額增至493.51億美元，首付款金額達到40.8億美元。
圖源自醫(yī)藥魔方
在龐大資金規(guī)模的BD交易中，最具含金量的是license-out出海。今年前三季度license-out交易金額同比增長100%至336億美元，首付款為25.9億美元，兩項數(shù)據(jù)均在總BD交易資金盤中占9成以上。
2016年，中國僅有6筆創(chuàng)新藥license-out出海交易，隨著本土創(chuàng)新藥在全球市場的認可度提升，這一數(shù)字在近年來連續(xù)翻倍，2023年達到96筆，總金額421.18億美元，超過全年IPO募資總額，市場以此為峰值，預測license-out交易將在2024年迎來降溫，但目前來看，走向與預判截然相反。
剛剛過去的兩個月，外企“掃貨”洶涌，多筆license-out重磅交易宣布，其中僅禮新醫(yī)藥向默沙東賣出一款雙抗藥物（LM-299）的全球獨家權，就將合計獲得32.88億美元收入，這是禮新藥業(yè)成立4年來第三次向大型跨國藥企（MNC）授權管線，前兩次分別發(fā)生于2022年5月、2023年5月，受讓方各為BMS、阿斯利康。
鈦媒體App估算，截至今年11月末，公開披露的license-out交易總金額已高于去年全年水平，超過436億美元。
鈦媒體App制圖，數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方、華泰證券
對比去年，2024年創(chuàng)新藥BD出海有三大明顯變化：
第一，單個交易體量明顯提升，大額頻現(xiàn)。2021年至2023年，20億美元規(guī)模以上出海交易3起，而2024年已有6起；第二，品種更加多樣化。ADC出海撐起了此前幾年license-out交易市場的繁榮，但在今年，包括TCE、GLP-1R激動劑和部分二代IO藥物等更多的國產創(chuàng)新品種都已揚帆出海；第三，出海管線以臨床前為主，臨床階段產品的占比大幅下降。2024年上半年有56%的交易品種處于臨床前階段，臨床Ⅰ期及以后階段案例占比為44%。
中國創(chuàng)新藥管線出海勢頭不減的關鍵底層邏輯是——十年創(chuàng)新藥投入與打磨，終于在國際市場上被深度認可，而這背后有一個個真實案例做支撐。
今年6月27日，尚無商業(yè)化產品的Alumis Biotherapeutics在納斯達克掛牌，募集資金2.1億美元，公司核心管線為用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病等疾病的ESK-001，而這一管線來自中國企業(yè)海思科，2021年，該筆授權達成，涉及高達6000萬美元的首付款和1.2億美元的里程碑付款。
但不容忽視的是，license-out交易作為當前中國創(chuàng)新藥比較依賴的資金通道，長遠來看，也會限制藥企的想象空間，管線一旦出海授權也就讓渡了海外權益，藥品獲批上市后只享有國內市場收益，而國內外懸殊的藥品定價差額中蘊藏著巨額的商業(yè)化利益，也會直接兌現(xiàn)在企業(yè)的估值水平上。
這就不得不提到2024年創(chuàng)新藥出海的另一大特點，出海路徑增多，既包括行業(yè)關注度陡增的NewCo模式，還有逐漸起勢的M&A方式。
國內NewCo之風，起于恒瑞醫(yī)藥。
今年5月，恒瑞醫(yī)藥將其擁有的3款GLP-1產品組合（HRS-7535、HRS9531、HRS-4729）授權給美國初創(chuàng)公司Hercules，首付款加里程碑付款累計高達60億美元。一舉達成年內最大一筆出海交易。
與license-out交易授權方只拿錢不同，恒瑞還將取得Hercules公司19.9%的股權，未來藥品上市后，恒瑞還會獲得銷售提成。10月份，恒瑞醫(yī)藥GLP-1資產海外NewCo公司更名為Kailera Therapeutics（Hercules CM NewCo），并完成A輪4億美元融資。
NewCo不是一錘子買賣，在這種資本攢局中，通過與美元基金合作成立新公司裝入產品管線，權益出讓方既能獲得資金支持，還能拿到股權補償。在這種模式下，如果管線推進順利，NewCo公司的最好結局是在海外覓得MNC出手并購，或者實現(xiàn)海外上市。
license-out模式的核心是盡早啟動共同開發(fā)并分散風險，但國內創(chuàng)新藥企只是收取里程碑付款，NewCo可以讓國內的創(chuàng)新藥企在此基礎上，最大化交易價值。而且，華泰證券研報也指出，NewCo聚集資源專注推進特定管線，規(guī)避了BD后MNC棄置管線的風險。
以恒瑞為起點，年內已有多家國內藥企達成NewCo合作，其中康諾亞已達成兩項NewCo合作，繼7月份與Belenos Biosciences達成1.85億美元的交易后，又于11月與Ouro Medicines達成6.26億美元的抗癌藥物交易。
圖源自申萬宏源證券研報
在海外市場，NewCo并不是新鮮事物。早在2018年，輝瑞就拆分了CNS資產并與貝恩資本合作成立NewCo cerevel，2020年，Cerevel上市，2023年被艾伯維以87以美元收購，彼時，輝瑞持有15%的股份，華泰證券估算，輝瑞通過NewCo模式運作其拆分資產，自艾伯維收購中收回總金額13億美元，后續(xù)還有研發(fā)里程碑和銷售分成。
對于NewCo出海這一國內創(chuàng)新藥市場的新模式，也是有人歡喜有人憂。
一方面，這確實為創(chuàng)新藥企增加了更多“生機”，也給予了權益保障，有觀點認為，這是比BD更適合中國生物科技公司的出海方式，一個很重要的原因是，NewCo會最大程度將資金用于單一管線，這避免了license-out交易后出現(xiàn)的“退貨”的情況。NewCo的出資者其實是海外投資者而非MNC，也推動了中國創(chuàng)新藥在更廣闊的資本市場上參與國際競爭，而且NewCo是在海外資本市場中獨立公司，其價值的兌現(xiàn)不止在于管線推進，還在于資本運作。
另一方面，NewCo在國內是新事物，尚未有成熟的運作模式，以恒瑞來說也只能踩著前輩的腳印，其參股成立的NewCo kailera是主要與貝恩資本，正是前述輝瑞NewCo的成功案例，主要投資人亦是貝恩資本。NewCo也不是適合所有的創(chuàng)新藥企，對于小體量的企業(yè)，本身管線不多，再要拿出重要管線去做NewCo并不現(xiàn)實。
但總體而言，一種新的模式出現(xiàn)并與資本直接掛鉤，必然會經歷一段高潮迭起的上升期，有此意向者會盡早“上車”，而這波熱度的持續(xù)性在于成果兌現(xiàn)程度，若有中國創(chuàng)新藥企持股的NewCo被并購或上市，這一模式的“花期”也會延長，與支撐license-out交易在2024年繼續(xù)走紅的邏輯之一相通。
NewCo之外，MNC直接下場并購，也是2024年創(chuàng)新藥出海的一條新思路。據(jù)統(tǒng)計，年內國產創(chuàng)新藥M&A出海案例已有5起，其中ADC公司普方生物被Genmab以18億美元全現(xiàn)金收購，根據(jù)2024年2月該公司完成的B輪融資來計算，相關股東已獲超7倍回報。省去中間環(huán)節(jié)直接并購，是大家最喜聞樂見的。
圖源自華泰證券研報
但不論是M&A出海還是BD出海，包括NewCo，國產創(chuàng)新藥目前在資本市場最大的潛在買單方幾乎都是MNC。
可以確定的是，當前的MNC有充足的BD或并購動力，一則是急需補充管線，二則是MNC不差錢。
MNC即將密集迎來專利斷崖期。藥時空統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2027至2028年間，上年銷售總額接近580億美元的原研藥將逝去專利保護，包括默沙東的Keytruda、武田的Opdivo、百時美施貴寶/輝瑞的抗凝血藥Eliquis（阿哌沙班）、輝瑞的乳腺癌藥物Ibrance（帕博西尼）以及禮來的糖尿病藥物Trulicity（度拉糖肽）在內的這些藥物都將失去專利保護。
這還不是全部，如諾華在近三年內有包括核心產品在內的11款產品面臨專利到期，安進的40億美元“大藥”地舒單抗（Prolia和Xgeva）將于2027年專利到期，等等。
雖然頭頂里利刃高懸，但好在MNC家底殷實。截至2024年三季度末，有12家MNC的現(xiàn)金儲備超50億美元，其中強生、默沙東、諾華的現(xiàn)金儲備均超100億美元。
圖源自華泰證券研報
并購來來說，帶給MNC的巨大作用，也歷歷在目。在整個疫情期間，輝瑞憑借疫苗和新冠藥收入頗豐，但在疫情消退后，輝瑞也面臨尷尬境地，在2023年，其斥資430億美元收購ADC龍頭公司Seagen，試圖在巨頭雄踞的腫瘤藥領域找到突破口。效果也顯而易見，輝瑞通過收購獲得了4款商業(yè)化產品，其中有3款是腫瘤藥領域的“新星”，ADC產品。
相較于在昂貴的海外市場尋找并購標的或BD交易潛力管線，國內或許更有性價比，在跌了4年的二級市場上，一目了然。
2024年，恒生醫(yī)療保健指數(shù)在上半年觸底砸穿地板價后略有反彈，現(xiàn)與2012年水平相當，截至12月20日，年內累跌19.86%，申萬醫(yī)藥生物醫(yī)藥指數(shù)回至8年前水平，年內累跌10.62%。相較而言，納斯達克生物技術指數(shù)年內微跌0.96%。國泰君安表示，相比海外同業(yè)，國內創(chuàng)新藥企估值整體處于歷史低位區(qū)間。
上述出海方式之外，中國創(chuàng)新藥企的自主出海尚未大舉前進，但已有成功案例在前。截至目前，國內共有7款創(chuàng)新藥實現(xiàn)自主出海，其中百濟神州有兩款獲批FDA，另一款為今年獲批，另外5款藥物分別來自傳奇生物、天濟醫(yī)藥、君實生物、和黃醫(yī)藥、億帆生物。還有來自綠葉制藥和百奧泰的兩款改良型創(chuàng)新藥也實現(xiàn)了自主出海。
其中，百濟神州的自研的BTK抑制劑澤布替尼在2019年11月獲美國FDA批準，是國內第一款在美上市的抗癌新藥，盡管百濟神州自身存在新品種獲批遲滯等問題，但澤布替尼無疑支撐起了百濟神州的盈利希望，2024年前三季度，澤布替尼全球銷售額超過18億美元，約合人民幣131億元，貢獻近七成營收。
自主出海的風險相對較高，對企業(yè)國際化能力尤其是資金要求較高，但高風險的背后是高收益。
目前，國內醫(yī)藥行業(yè)已經進行了十批國家藥品集中帶量采購以及六輪醫(yī)保談判，低價體系已從仿制藥逐漸延伸至創(chuàng)新藥。反觀國外，定價優(yōu)勢明顯，舉例來說，百濟神州的澤布替尼，80mg規(guī)格國內價格是83元人民幣，美國是111美元，和黃醫(yī)藥的呋喹替尼，5mg規(guī)格國內價格是359元人民幣，美國是1149美元。
巨大的利益吸引之下，越來越多的國產創(chuàng)新藥選擇走上這條需要比拼全方位硬實力的自主出海路。
值得注意的是，進入8月份，二級市場IPO通道開始放行，A股先后有小方制藥、益諾思、德爾康成功闖關，港股有太美醫(yī)療科技、華昊中天醫(yī)藥-B、同源康醫(yī)藥-B、九源基因先后掛牌。近日，已有多家創(chuàng)新藥企于港股遞表，開啟上市之路，這是否意味著曾經主流的資金獲取通道將逐漸回歸，2025年將見分曉。
（本文首發(fā)于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨曹晟源）
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