圖：PROTAC工作原理，來源：海創(chuàng)藥業(yè)招股書
相較于傳統的小分子藥物，PROTAC不需要對配體的高親和力和持久的占據，即使是低親和力的配體也可以誘導靶蛋白的有效降解。對于這些不可成藥靶點，PROTAC可以在不存在活性口袋的情況下與靶蛋白結合，從而導致蛋白酶體介導的降解，并完全抑制靶蛋白的生物學功能。這一機制使得PROTAC更容易開發(fā)簡單有效和選擇性高的配體，作用于一些傳統意義上的不可成藥的靶點。
同時，在機制上，PROTAC分子通過直接降解靶蛋白，完全消除其功能，而不是抑制靶蛋白的功能活性，解決了傳統小分子抑制劑中常見的因靶蛋白的代償性增加或突變產生耐藥性的問題。
除此以外，PROTAC藥物還具有高選擇性、高活性的優(yōu)勢。由于PROTAC分子降解蛋白后能被循環(huán)利用，藥物作用效率高，催化活性大大提高，通常小分子抑制劑抑制活性IC50在nmol級，而PROTAC分子DC50能達到單位數的nmol級甚至pmol級。因此，PROTAC藥物只需很低的劑量就可以有更好、更長久的藥效。
PROTAC技術的出現，被認為是生物醫(yī)藥領域的革命性技術，開辟了一個全新的小分子藥物領域。但經過20多年的發(fā)展，PROTAC技術整體還處于早期探索階段，2001年概念被提出后，直到2019年才有首個PORTAC分子進入臨床實驗階段，目前全球還沒有PROTAC藥物上市。
由于較差的水溶性和較低的細胞滲透性，導致PROTAC分子的藥代動力學(PK)性質較差，進而限制了PROTAC分子在臨床中的應用。
從靶點方面來看，當前臨床試驗中的PROTAC藥物針對的靶點都已經過驗證，最常見是AR，其次為BRD4、EGFR。但其實PROTAC真正的潛力在于開發(fā)“可不成藥”的靶點，如那些偏離正常狀態(tài)的蛋白、進化出耐藥突變的蛋白、具有骨架功能的蛋白以及現有手段無法靶向的蛋白等，目前PROTAC分子還未在這些領域取得技術突破。
2020年起，PROTAC藥物邁入快速發(fā)展時期。隨著羅氏、輝瑞、拜耳、默沙東、GSK、諾華、阿斯利康等一眾MNC的入局，PROTAC技術的潛力逐漸被業(yè)界認可，成為繼PD-1、ADC、CAR-T之后，又一重量級藥物研發(fā)平臺。
大家都在急忙尋找那個能夠打開寶藏的鑰匙。
在革命性的技術面前，資本很多時候表現得比藥企更積極。
2018年以來，全球PROTAC投融資熱度逐漸升溫，據不完全統計，全球PROTAC融資總額超過70億美元。國內的高瓴資本、紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了PROTAC技術相關公司的融資。
在資本的加持下，國外PROTAC初創(chuàng)公司不斷涌現，例如Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics和Vividion Therapeutics等，這類公司大多是由PROTAC領域的研究先驅創(chuàng)辦，或脫胎于投資機構孵化器，或大學衍生企業(yè)。
一眾PROTAC初創(chuàng)企業(yè)中，Arvinas當屬領頭羊。Arvinas由Crews在2013年創(chuàng)立，是最早布局PROTAC的公司之一。2018年在美國納斯達克上市后，在尚無產品上市的情況下，市值一度超過200億元。目前Arvinas共有三款產品在臨床上，包括臨床III期的ARV-471、臨床II期的ARV-110和ARV-766。
圖：全球PROTAC主要管線進度一覽，來源：德邦證券
除Arvinas公司外，Kymera是另一家被市場認可的PROTAC公司，成立于2016年，是繼Arvinas之后第二家上市的PROTAC企業(yè)。Kymera分別于2017、2018和2020年完成3000萬美元、6500 萬美元、1.02億美元的A、B、C輪融資，并于2020年8月在納斯達克上市，總融資約1.998億美元。目前Kymera管線主攻癌癥和自身免疫性疾病，其中三條管線進入臨床。
這些PROTAC初創(chuàng)公司們憑借獨有的PROTAC技術平臺在資本的幫助下開啟新一代小分子藥物研發(fā)的熱潮。與此同時，制藥巨頭們也加快了對PROTAC領域的布局，一方面頻繁與小型Biotech合作，另一方面通過招攬高端人才成立蛋白降解部門，拓寬自主研發(fā)管線。
羅氏是MNC中最熱衷PROTAC技術的公司之一，早在2015年旗下的基因泰克就與Arvinas達成合作，利用Arvinas的PROTAC技術平臺開發(fā)新的治療藥物。目前羅氏共達成了5筆PROTAC相關交易，與Arvinas、C4 Therapeutics均有合作。
輝瑞同樣選擇與Arvinas合作。2021年7月，Arvinas宣布與輝瑞達成了一項價值高達24億美元的戰(zhàn)略合作，共同推進ARV-471的開發(fā)和商業(yè)化進程。根據協議條款，Arvinas獲得了6.5億美元的預付款和高達14億美元的里程碑付款，同時輝瑞對Arvinas進行了3.5億美元的股權投資。
諾華還是選擇與Arvinas合作。在今年4月中旬以1.5億美元的預付款、潛在高達10.1億美元的額外付款取得Arvinas第二代PROTAC技術開發(fā)的雄激素受體（AR）降解劑ARV-766的全球權益，同時還獲得其臨床前AR-V7項目的資產購買協議，正式進軍PROTAC領域。
除此以外，幾乎大部分MNC都涉足了PROTAC領域，包括拜耳于2021年以20億美金收購Vividion，從而獲得其獨有的蛋白降解技術；BMS與Evotec在2018年達成初步合作后，2022年再次豪擲50億美元，進一步布局蛋白質降解領域；2023年，默沙東以潛在25億美元付款與C4 Therapeutics簽署獨家許可和合作協議，以開發(fā)抗體偶聯蛋白降解藥物……
目前，PROTAC已成為各大MNC下一階段的必爭之地，不過技術核心依然掌握在Arvinas這類的初創(chuàng)企業(yè)手中。PROTAC正上演著邊緣革命的故事。
PROTAC在國外如火如荼之際，國內藥企的布局也在跟進。
由于PROTAC仍是驗證中的機制，領頭羊Arvinas成立也僅11年，首款PROTAC藥物進入臨床僅5年，相較于抑制劑、抗體、細胞療法等領域，國內與國外在PROTAC領域的差距相對較小。
同時，在政策層面，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》將包括PROTAC技術在內的前沿核心技術和藥物納入其中。在產業(yè)政策的引領下，國內目前專注于PROTAC藥物開發(fā)的初創(chuàng)公司超過30家，各頭部創(chuàng)新藥企紛紛布局PROTAC技術平臺。
據不完全統計，目前全球進入臨床試驗階段PROTAC藥物約有34個，其中國產PROTAC就占了16個。
圖：國內PROTAC臨床管線一覽，來源：德邦證券
百濟神州是國內重注PROTAC的創(chuàng)新藥企代表。BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，是百濟神州首個基于其蛋白降解CDAC技術平臺開發(fā)且進入臨床階段的產品。臨床前數據顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問題。目前，BGB-16673已啟動治療復發(fā)、難治MCL、CLL的II期臨床研究，研發(fā)進度處于領先地位。
恒瑞醫(yī)藥在PROTAC領域，采取fast-follow策略，自主建立了檢測PROTAC三元復合物和細胞內蛋白降解的技術平臺，目前已有三款處于臨床階段的藥物。其中HRS-5041（AR PROTAC)、HRS-3738(CRBN）分別適用于轉移去勢抵抗前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤，處在I期臨床，HRS-1358（ER PROTAC）適用于乳腺癌已處于II臨床階段。
開拓藥業(yè)的GT20029是全球首個進入II期臨床階段的外用PROTAC化合物。2024年4月21日，其外用治療男性雄激素性脫發(fā)（脫發(fā)或AGA）的中國II期臨床試驗達到主要研究終點。
海思科在國內布局PROTAC技術平臺已超過五年，現有三款在研的處于臨床I期PROTAC藥物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR-PROTAC）。
海創(chuàng)藥業(yè)是國內另一家較早進行PROTAC技術研發(fā)的企業(yè)，其HP518與Arvinas的ARV-110類似，靶向難以成藥的AR剪切突變體以治療耐藥性前列腺癌，也是中國首款進入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物。
2020年12月，亞盛醫(yī)藥與密西根大學達成協議，將獲得一項基于 PROTAC 技術開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。該臨床候選物已進入IND申報試驗階段， PROTAC也是亞盛醫(yī)藥未來重點布局的技術平臺之一。
除了創(chuàng)新藥企，藥明康德、康龍化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技術的布局。其中藥明康德早在2014年就布局了全球領先的PROTAC藥物發(fā)現和測試平臺，通過這一技術平臺為全球眾多的Biotech賦能。自2021年起，藥明康德在靶向蛋白降解領域的全球市場滲透率高達66%。
綜合目前在研的PROTAC管線，無論是管線數量、質量、臨床進度、還是技術實力，國內企業(yè)在PROTAC領域都有與國外企業(yè)一較高下的實力。
中國汽車產業(yè)，落后了歐洲100年，但正是新能源汽車的契機，讓中國新能源汽車實現換道超車。與之類似，PROTAC技術也是藥物底層研發(fā)邏輯的迭代，雖然中國藥企仍落后于海外，但我們已經能夠看到類似的機會可能。
當然，我們也要清醒地認識到，對PROTAC藥物的開發(fā)才剛剛開始，還面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。例如脫靶毒性、細胞通透性、分子穩(wěn)定性、以及是否存在新的耐藥性等都是PROTAC研發(fā)所必須面臨問題。但創(chuàng)新藥研發(fā)就是要去解決問題、探索未知，相信隨著進一步的研究和開發(fā)，PROTAC將為人類帶來更多的福祉。
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PROTAC藥物只需很低的劑量就可以有更好、更長久的藥效
PROTAC將為人類帶來更多的福祉
PROTAC藥物還具有高選擇性、高活性的優(yōu)勢
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PROTAC平臺具備無窮潛力
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