文 | 氨基觀察
前有諾華、吉利德兩大巨頭的CAR-T療法獲批多年，作為后來(lái)者的biotech，應(yīng)該如何定價(jià)？
對(duì)于國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)來(lái)說(shuō)，答案可能不假思索：價(jià)格戰(zhàn)。這也是過(guò)去大部分藥物國(guó)產(chǎn)替代的邏輯。
不過(guò)，英國(guó)生物科技企業(yè)Autolus給出了另外一個(gè)答案。
上周五， Autolus靶向CD19抗原的自體CAR-T療法Aucatzyl獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的成人患者。
Autolus對(duì)于這款CAR-T療法的定價(jià)為：52.5萬(wàn)美元。這一價(jià)格，低于諾華Kymriah同適應(yīng)癥的58萬(wàn)美元，但要顯著高于吉利德Tecartus的46萬(wàn)美元。
在Autolus看來(lái)，高價(jià)是因?yàn)锳ucatzyl具備顯著的安全性優(yōu)勢(shì)，理應(yīng)獲得價(jià)值溢價(jià)。雖然Aucatzyl能否順利商業(yè)化還不得而知，但這份勇氣可嘉。
國(guó)產(chǎn)CAR-T療法跌破百萬(wàn)，美國(guó)卻不打價(jià)格戰(zhàn)。這背后，固然與支付環(huán)境緊密有關(guān)，但其中biotech關(guān)于創(chuàng)新的理念，或許才是更值得我們關(guān)注的。
CD19靶點(diǎn)的后來(lái)者
CD19是CAR-T療法中最成功的靶點(diǎn)，目前已批準(zhǔn)上市的CAR-T療法中，大部分針對(duì)CD19。僅海外就多達(dá)4款，因此，在CD19 CAR-T領(lǐng)域，Aucatzyl并沒(méi)有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
即便是在急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）領(lǐng)域，Aucatzyl也只能排到第三。在其之前，吉利德的Tecartus、諾華的Kymriah已經(jīng)分別獲批上市。
其中，Kymriah早在2017年8月就已經(jīng)在美國(guó)獲批，而Tecartus的美國(guó)獲批時(shí)間為2021年10月。可以說(shuō)，在獲批時(shí)間層面，諾華、吉利德處于斷層式領(lǐng)先。
當(dāng)然，諾華的Kymriah獲批的是兒童適應(yīng)癥，Aucatzyl直接的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是吉利德的Tecartus。
相比于Tecartus，Aucatzyl不僅獲批時(shí)間落后，在療效層面也沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。
Aucatzyl的關(guān)鍵臨床FELIX主要療效指標(biāo)，是輸注后3個(gè)月內(nèi)達(dá)到的完全緩解（CR）率和持續(xù)時(shí)間。結(jié)果顯示，共有42%的患者達(dá)成CR，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為14.1個(gè)月。
在非頭對(duì)頭的情況下，吉利德Tecartus的ZUMA-3臨床中，3個(gè)月內(nèi)達(dá)到的完全緩解的患者比例為52%。
那么，面對(duì)這樣的市場(chǎng)格局，Aucatzyl仍選擇高定價(jià)的邏輯是什么呢？答案在于安全性。
安全性是看點(diǎn)
安全性，是CAR-T療法難以回避的一個(gè)核心問(wèn)題，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和 免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）相關(guān)的毒副作用。
吉利德德Tecartus，在急性淋巴細(xì)胞白血病的成人患者身上，CRS發(fā)生率為 92%（≥3 級(jí)，26%），ICANS發(fā)生率為87%（≥3 級(jí)，35%）。
也正因此，CAR-T療法都需要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估緩解策略計(jì)劃（REMS）。
REMS是美國(guó)FDA為管理某些創(chuàng)新藥已知或潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，要求制藥公司制定并實(shí)施的一系列措施和干預(yù)手段。
多年來(lái)，REMS為治療中心帶來(lái)了“持續(xù)的義務(wù)”和額外的工作，算是一個(gè)明確的負(fù)擔(dān)。因?yàn)椋芾鞢RS和ICANS相關(guān)的反應(yīng)，都需要付出醫(yī)療保健資源利用和成本。
也正因此，Autolus希望解決這一痛點(diǎn)。Aucatzyl的獨(dú)特之處在于，設(shè)計(jì)的嵌合抗原受體在與CD19結(jié)合后具有較快的解離速度，從而能夠盡量減少T細(xì)胞的過(guò)度激活，在降低毒副作用。
臨床證據(jù)也揭示了這一點(diǎn)。安全性方面，Aucatzyl表現(xiàn)出低水平的CRS，3級(jí)事件發(fā)生率為3%，無(wú)4級(jí)或5級(jí)事件，并且，只有7%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)ICANS。
基于此，Aucatzyl是獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)無(wú)需風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估緩解策略計(jì)劃的CAR-T療法。
在公司CEO看來(lái)，這一優(yōu)勢(shì)真正提供了一個(gè)讓醫(yī)生控制治療的計(jì)劃，對(duì)于擴(kuò)大CAR-T在 ALL 適應(yīng)癥中的應(yīng)用非常重要。也正因此，Autolus藝高人膽大地定出了高價(jià)。
樂(lè)觀來(lái)自差異化
關(guān)于Aucatzyl的商業(yè)化推進(jìn)情況，Autolus極為樂(lè)觀。
在三季報(bào)的電話會(huì)議上，公司表示已經(jīng)為商業(yè)化做好了充分準(zhǔn)備，預(yù)計(jì)在未來(lái)幾周內(nèi)，Autolus授權(quán)的30個(gè)治療中心能夠覆蓋大約60%的目標(biāo)人群；而在接下來(lái)的12個(gè)月里，這個(gè)數(shù)字將增加到60個(gè)中心，進(jìn)而覆蓋90%的患者。
雖然結(jié)果最終如何還不得而知，但這種基于差異化優(yōu)勢(shì)帶來(lái)的樂(lè)觀情緒，無(wú)疑是值得肯定的。
這樣的故事，未來(lái)必然不會(huì)只是在Autolus身上得到體現(xiàn)。
可以看到，因?yàn)?ldquo;差異化”，今年的ASH年會(huì)上，CD19 CAR-T將重回焦點(diǎn)，核心是在快速制備層面：Fast car-T。Galapagos的GLPG5101，以及諾華的Rapcabtagene autoleucel，都將帶來(lái)口頭報(bào)告。
過(guò)去，CAR-T療法的一個(gè)痛點(diǎn)是供應(yīng)周期太長(zhǎng)，需要數(shù)周時(shí)間才能預(yù)訂到生產(chǎn)細(xì)胞，這意味著患者需要等待數(shù)周或數(shù)月才能真正接受治療。一些患者等待了很長(zhǎng)時(shí)間，以至于他們不得不通過(guò)化療來(lái)彌補(bǔ)。
不過(guò)，辦法總比困難多。也正因此，目前Fast car-T成為熱點(diǎn)，未來(lái)的制備周期可能縮短至2天甚至更短。而這些差異化選手，也必然會(huì)讓市場(chǎng)對(duì)CAR-T療法更樂(lè)觀。
CAR-T療法的療效有目共睹，但目前仍有許多不足。一方面，適應(yīng)癥探索層面仍有極大的空間；另一方面，定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設(shè)備、復(fù)雜的供應(yīng)鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價(jià)格居高不下、供應(yīng)周期偏長(zhǎng)的核心原因，自然也是改進(jìn)的方向。
期待更多國(guó)內(nèi)企業(yè)，在差異化層面邁出更扎實(shí)的步伐。支付能力的限制，是客觀的；但是，通過(guò)解決更多痛點(diǎn)的方式突圍，也是值得一試的。
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