文 | 氨基觀察
在年初遭遇拒絕之后，安斯泰來終于可以開香檳慶祝了。
10月18日，F(xiàn)DA宣布批準Claudin18.2單抗Vyloy（zolbetuximab）上市，將其作為腫瘤Claudin18.2陽性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌，以及HER2陰性胃食管交界處腺癌成人患者的一線治療。
隨著這一好消息的宣布，zolbetuximab正式成為第一個獲得美國批準的抗Claudin18.2藥物。這意味著，安斯泰來在這一熱門靶點上占據(jù)了先機。
過去幾年，Claudin18.2一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的熱門靶標，引起了阿斯利康、默沙東、Moderna等巨頭的興趣。當(dāng)然，入局者也包括國內(nèi)的眾多藥企。
不過，面對眾多的入局者，對安斯泰來的“守擂”能力，也提出了極高的要求。目前來看，其要想守住領(lǐng)先地位，或許并不容易。
明星靶點進入收獲期
一直以來，zolbetuximab都備受矚目，核心原因在于Claudin18.2靶點的特殊性?？雌饋?，Claudin18.2靶點具有成為重磅靶點的潛質(zhì)。
一方面，這是因為Claudin18.2靶點針對的癌種，其臨床需求遠未得到滿足。
研究顯示，70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細胞中，Claudin18.2表達呈陽性。也就是說，大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。
無論是胃癌還是胰腺癌，其治療的有效需求都非常迫切。尤其是胰腺癌，因其高死亡率而被稱為“癌中之王”，因此Claudin18.2靶點被寄予厚望。
另一方面，Claudin18.2靶點的成藥邏輯相對清晰。
正常情況下，Claudin18.2僅在胃黏膜分化的上皮細胞表面表達。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，因此不易傷及正常細胞。
更難能可貴的是，表達Claudin18.2蛋白的癌癥患者即便到了晚期轉(zhuǎn)移階段，其他部位的腫瘤細胞依然會高表達Claudin18.2蛋白。
這意味著，Claudin18.2蛋白能夠成為被精準打擊的對象，且潛在副作用安全可控。
而zolbetuximab的表現(xiàn)，也已經(jīng)與赫賽汀不相上下。
FDA對zolbetuximab的批準，基于兩項名為SPOTLIGHT和GLOW的3期試驗的積極結(jié)果。
SPOTLIGHT試驗顯示，zolbetuximab聯(lián)合治療組的中位無進展生存期（PFS）為10.6個月，對照組為8.7個月；中位總生存期（OS）為18.2個月，而對照組為15.5個月。
在GLOW研究中，zolbetuximab治療組的中位OS為14.4個月，對照組為12.2個月。
赫賽汀是第一個被批準用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界（GEJ）癌癥的單克隆抗體療法，其降低的死亡風(fēng)險率為23%，中位總生存期為13.5個月對比11.0個月，與安慰劑組相比延長了患者2.5個月的生存期。
至少，當(dāng)前zolbetuximab在胃癌領(lǐng)域的抗腫瘤活性已接近HER2靶點，這讓Claudin18.2的未來看起來更加光明。因此，zolbetuximab獲得FDA批準并不讓人感到意外。隨著其正式獲批，Claudin18.2靶點的預(yù)期勢必繼續(xù)升溫。
不是安斯泰來的獨奏曲
Claudin18.2靶點的未來，不是安斯泰來的獨奏曲。
雖然率先撞線，但zolbetuximab存在一定的局限性。一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的，是高效結(jié)合腫瘤細胞和招募效應(yīng)細胞的能力。
Zolbetuximab的局限性在于，其分子的親和力較弱，導(dǎo)致其戰(zhàn)斗力受限。也因此，其只能將自己的“作戰(zhàn)”范圍局限于Claudin18.2高表達（≥75%）的患者。
而即便是針對高表達患者，也不意味著zolbetuximab的治療效果就是上限；并且，針對低表達患者，其他選手的機會更大。
在所有實體瘤中，Claudin18.2高表達患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達患者占比更是僅有20%左右。
所以，zolbetuximab給后來者留下了極大的突圍空間。目前，國內(nèi)包括創(chuàng)勝集團、信達生物等眾多藥企，從單抗、雙抗、ADC、CAR-T療法全方面覆蓋的方式，圍獵Claudin18.2靶點，其中以創(chuàng)勝集團的Osemitamab為代表的部分分子極具競爭潛力。顯而易見，未來在該領(lǐng)域，國內(nèi)藥企有望書寫新秩序。
當(dāng)然，對于一些早期分子而言，是否能夠突圍，可能需要進一步觀察。
例如，石藥集團的EO-3021海外臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)大幅下滑。在國內(nèi)的臨床中，石藥集團公布的數(shù)據(jù)顯示ADC分子EO-3021不僅療效不錯，并且對入組患者的Claudin18.2表達水平?jīng)]有特定要求。
但根據(jù)海外引進方Elevation公司公布的數(shù)據(jù)，不僅臨床療效大幅下降，并且安全性也較為嚴重，導(dǎo)致Elevation公司股價遭遇重創(chuàng)。
Claudin18.2靶點之爭，存在極大的機遇，但也要求國內(nèi)藥企做得更好。
療效之外的考量
Claudin18.2靶點的突圍，關(guān)注點不僅限于療效。
CMC也是一個藥企需要警惕的話題。所謂CMC，全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等，即藥學(xué)研究部分。
沒有在臨床環(huán)節(jié)倒下的zolbetuximab，在產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)遇到了阻礙。今年1月9日，安斯泰來宣布，由于第三方生產(chǎn)工廠存在未解決的缺陷，導(dǎo)致不能在1月12日的PDUFA日期前批準zolbetuximab上市。
相比于臨床環(huán)節(jié)，CMC問題相對容易解決。安斯泰來在遭遇問題后，便與FDA和第三方制造商密切合作，以制定時間表，快速解決反饋的問題。也正因此，安斯泰來迎來了遲到的勝利。
但是，即便如此，zolbetuximab獲得FDA批準的時間，依然延遲了9個月。對于競爭對手較多的領(lǐng)域來說，這依然不算是好消息。
同時，藥企也需要在伴隨診斷工具方面做出努力。
患者必須通過檢測確認其腫瘤的Claudin18.2陽性，為此，F(xiàn)DA同時批準了Ventana Medical Systems和羅氏的新伴隨診斷產(chǎn)品。
對于國內(nèi)企業(yè)而言，也需要有伴隨診斷抗體開發(fā)方面的前瞻性布局。當(dāng)然，部分國內(nèi)企業(yè)并沒有忽視這方面的細節(jié)。例如，創(chuàng)勝集團與安捷倫合作的伴隨診斷抗體在今年的AACR年會上公布了Claudin18.2 IHC 14G11 pharmDx試劑的早期積極研究結(jié)果，目前支持注冊臨床的開發(fā)工作已基本完成，GMP伴隨診斷試劑盒已可以用于患者篩選。
總體而言，Claudin18.2靶點的突圍，是一個既要、又要的問題。期待更多國內(nèi)藥企，在未來帶來好消息。
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CMC是一個企業(yè)需要警惕的話題
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