文 | 氨基觀察
過去一天，全世界都在討論中國創(chuàng)新藥。
北京時間9月8日晚，康方生物焦點(diǎn)管線PD-1/VEGF雙抗依沃西的HARMONi-2研究結(jié)果，在2024年世界肺癌大會（WCLC）公布。
由于該研究，是全球首個且唯一以單藥與K藥進(jìn)行頭對頭比較并取得成功的III期注冊臨床研究，有望徹底改變以PD-1單抗為主的腫瘤免疫治療格局。
因此，HARMONi-2的結(jié)果，不僅受到了國內(nèi)業(yè)界人士的廣泛關(guān)注與認(rèn)可，也在海外引起了廣泛的討論。
那么，海外視角里的中國藥王，又是怎樣的呢？
期待
中國藥王，同樣收到了海外的認(rèn)可。
“如果這些好處得到證實(shí)，我們在這個一線領(lǐng)域的治療和諧可能最終會結(jié)束，我認(rèn)為這是我們所有人都應(yīng)該支持的不和諧，”MD安德森癌癥中心胸部/頭頸腫瘤內(nèi)科主席 John Heymach 醫(yī)學(xué)博士在 WCLC 討論 HARMONi-2 結(jié)果時說。
這并不難理解。從主要終點(diǎn)PFS結(jié)果來看，依沃西展現(xiàn)了極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力。
首先，是獲益極為顯著。與K藥相比，依沃西可使49%的患者進(jìn)一步降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)(PFS獲益顯著大幅提升，HR 0.51)，在之前的combo中，沒有一個臨床的PFS HR能夠低于0.6；中位PFS史上最長達(dá)到了11.14個月，提升了5.3個月。
其次，依沃西非常“全面”，全亞組獲益。無論P(yáng)D-L1 1-49%或≥50%、無論非鱗癌或鱗癌，基線是否伴有腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，依沃西單抗均強(qiáng)陽性獲益，這也進(jìn)一步佐證了依沃西的戰(zhàn)斗力和未來預(yù)期。
與此同時，依沃西的安全性非常有益。在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的鱗癌患者接受依沃西單抗治療的安全性良好，出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與帕博利珠單抗相當(dāng)。在接受伊沃尼西單抗治療的患者中，有14.7%出現(xiàn)了出血，其中包括1%為3級出血，沒有更嚴(yán)重的病例，而K藥組的出血率/嚴(yán)重出血率分別為11.1%和0.5%。并且，報(bào)道的伊沃尼西單抗3級出血病例實(shí)際上是在非鱗狀細(xì)胞癌患者中。
這樣的數(shù)據(jù)，使得HARMONi-2收獲了海外學(xué)者、專家以及華爾街的認(rèn)可，并進(jìn)一步提高對于海外頭對頭K+化療的最終OS結(jié)果的期待值。
從康方生物的合作伙伴Summit股價表現(xiàn)，就能看出華爾街對這份數(shù)據(jù)的認(rèn)可與期待。今日盤前，Summit股價大漲，漲幅一度超56%。截至發(fā)稿前，盤前漲幅超40%。
目前，Summit市值為88.9億美元，若維持這一漲勢，則意味著，Summit市值將一舉超過120億美元，接近900億人民幣市值。
也就是說，一款國產(chǎn)創(chuàng)新藥依沃西，支撐起Summit近千億市值。這也讓海外再次感受到，中國創(chuàng)新藥自研實(shí)力質(zhì)的飛躍。
謹(jǐn)慎
認(rèn)可與期待的同時，海外也出現(xiàn)了部分謹(jǐn)慎的聲音。
其中，最為核心的是，關(guān)于主要終點(diǎn)OS能否獲益。畢竟，K藥是依靠OS改善奠定其在肺癌領(lǐng)域的地位，依沃西可能需要OS結(jié)果，來證明自己真正打敗了K藥，并贏得FDA和醫(yī)生的青睞。
有市場聲音認(rèn)為，無論替代終點(diǎn)PFS、ORR看起來多么令人印象深刻，都不能描繪出真實(shí)的畫面，只有OS數(shù)據(jù)才能顯示依沃西的價值。
上述聲音的核心邏輯在于，依沃西的確獲得了勝利，但目前只有替代終點(diǎn)PFS和ORR。在過去，相當(dāng)多的實(shí)驗(yàn)證明，替代終點(diǎn)并不可靠。甚至，K藥自身也多次出現(xiàn)了被替代終點(diǎn)迷惑的現(xiàn)象。
例如，默沙東的可樂組合，多次顯示出PFS或ORR獲益，但最終在OS方面未獲益；甚至，Keynote-042研究顯示，K藥PFS或ORR方面明顯未能擊敗化療，但OS數(shù)據(jù)卻顯示出益處，支持了該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。
由于在WCLC大會上，依沃西沒有公布任何有關(guān)OS的口徑，因此部分海外市場人士保持了謹(jǐn)慎的態(tài)度。
當(dāng)然，這其中，也有肯定的回答。花旗分析師Yigal Nochomovitz博士在7月份進(jìn)行的一項(xiàng)對以往研究的分析發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的免疫腫瘤學(xué)試驗(yàn)中，PFS提高超過30%“非?？赡?rdquo;轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的OS益處。
另一位花旗分析師Wangbin Zho認(rèn)為，PFS大約40%的優(yōu)勢可能會為伊沃尼西單抗帶來“臨床意義上”的OS益處，這種益處比20%更強(qiáng)。
吹毛求疵
與此同時，海外市場也在吹毛求疵。
例如，有市場人士認(rèn)為，如果與Keynote-024的跨試驗(yàn)比較，可能認(rèn)為依沃西的戰(zhàn)斗力最終仍需觀察。
Keynote-024是K藥帕在一線治療表達(dá)PD-L1≥50%的NSCLC的早期試驗(yàn)。
如果基于該數(shù)據(jù)來看，K藥在HARMONi-2中的表現(xiàn)可能不佳。因?yàn)樵贙eynote-024中，K藥的無進(jìn)展生存期是10.3個月，接近依沃西單抗的11.2個月mPFS。
上述聲音表示，雖然這么比較并不公平，但無論如何，它作為另一個警示性的注釋。
另外，還有市場人士認(rèn)為，依沃西一個更廣泛的問題，不是依沃西單抗是否比帕博利珠單抗更好，而是它是否比K藥加上VEGF抑制劑Avastin的聯(lián)合療法更好。
因?yàn)镻D-1和VEGF抑制劑已經(jīng)在非小細(xì)胞肺癌中使用。雖然Summit聲稱，依沃西可能比使用兩種單獨(dú)的藥物更有效，但到目前為止，沒有簡單的方法來證明這一點(diǎn)，因?yàn)樗坪鯖]有明顯的跨試驗(yàn)比較。
一個比較是在EGFR陽性患者中，單獨(dú)的HARMONi-A試驗(yàn)顯示，依沃西單抗加化療在中位無進(jìn)展生存期方面，并不比信達(dá)生物的三聯(lián)療法注冊研究Orient-31中的表現(xiàn)更好。
除此之外，也有聲音認(rèn)為，中國市場的優(yōu)異數(shù)據(jù)，能否復(fù)制到海外是存疑的，依沃西還需要通過全球性的三期試驗(yàn)來驗(yàn)證這些結(jié)果。
某種程度上，海外對HARMONi-2的吹毛求疵，也側(cè)面說明了國產(chǎn)創(chuàng)新藥的潛在上限極高。
期待康方生物與合作伙伴，最終能夠拿出亮眼的OS數(shù)據(jù)，為國產(chǎn)創(chuàng)新藥正名。
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