文 | 氨基觀察
KRAS絕對是一個值得高度關(guān)注的領(lǐng)域。G12C已經(jīng)打破了靶點(diǎn)難以成藥的歷史，而G12D的持續(xù)深入更是為這個領(lǐng)域添了一把火。
現(xiàn)在，針對KRAS的終極戰(zhàn)役——Pan-KRAS的研究也正如火如荼地推進(jìn)。
年初，Revolution公司滿懷信心，計(jì)劃在下半年直接從1期臨床試驗(yàn)跳到3期，啟動分子膠RMC-6236的3期臨床試驗(yàn)。
這在外界看來，難免有些激進(jìn)。然而，7月15日，Revolution公布的RMC-6236作為胰腺癌二線療法的最新數(shù)據(jù)，似乎支撐了其激進(jìn)的打法：
根據(jù)最新的數(shù)據(jù)，RMC-6236單藥治療二線胰腺癌，PFS可能是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的4倍左右。
與此同時(shí)，國內(nèi)藥企也在奮起直追。7月初，加科思的JAB-23E73獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，成為全球進(jìn)度領(lǐng)先的泛KRAS抑制劑之一。
一場圍繞泛KRAS抑制劑戰(zhàn)斗號角吹響了。
KRAS的終極之戰(zhàn)
能被稱作KRAS終極之戰(zhàn)，Pan-KRAS的價(jià)值顯然不言而喻。具體來看，其價(jià)值在以下三個層面得到體現(xiàn)：
第一，更廣泛的覆蓋群體。眾所周知，KRAS突變分為多個亞型，無論是針對G12C、G12D還是其他GXXX，都存在很大的局限性。而Pan-KRAS的目標(biāo)則是一勞永逸，實(shí)現(xiàn)對更多KRAS突變類型的覆蓋，其臨床價(jià)值將比針對單一突變的藥物更高。
這最終也會在商業(yè)價(jià)值層面得到體現(xiàn)。全球每年有270萬患者攜帶KRAS突變。僅從這個角度來換算，Pan-KRAS的市場價(jià)值大約是之前市場高度關(guān)注的KRAS G12C抑制劑的8倍左右。
第二，能夠解決耐藥性問題。例如，在當(dāng)前的臨床方案中，一般是先在KRAS突變體中使用突變體選擇性抑制劑，產(chǎn)生耐藥性后再選用Pan-KRAS抑制劑，從而在后期獲得額外的臨床效益。
此外，Pan-KRAS抑制劑還可以防止或延緩RAS突變之間的代償性激活，減少耐藥的發(fā)生，提高治療效果。
第三，與其他靶向藥物聯(lián)合使用，具有更好的治療效果。例如，與針對SOS1、SHP2等相關(guān)靶點(diǎn)的藥物聯(lián)用，以徹底阻斷RAS突變的促癌作用。這樣可以增強(qiáng)抗腫瘤的綜合效應(yīng)，同時(shí)降低毒副作用。
綜合上述三點(diǎn)來看，Pan-KRAS藥物絕對有成為現(xiàn)象級重磅炸彈的潛力。
領(lǐng)跑者Revolution
在這一領(lǐng)域，進(jìn)度最快也最具野心的，是Revolution。
Revolution的RMC-6236作為一款泛RSA抑制劑，其在2023年的ESMO大會上公布的RMC-6236-001 1/1b 期試驗(yàn)，在非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌領(lǐng)域，展現(xiàn)出不錯的結(jié)果。
具體來看，該臨床試驗(yàn)旨在評估 RMC-6236作為單一療法治療攜帶KRAS的晚期實(shí)體瘤患者。截至2023年10月12日的數(shù)據(jù)提取，共有111名 NSCLC（n=46）或PDAC（n=65）患者接受了每日一次（QD）劑量水平的治療，劑量水平從80mg到400mg不等。
評估患者中常見的KRAS突變包括 G12D、G12V、G12R、G12A 和 G12S，所有患者既往均接受過適合腫瘤類型和分期的標(biāo)準(zhǔn)治療，NSCLC患者既往接受過兩線治療的中位數(shù)（范圍1-6），而PDAC患者接受過既往三線治療的中位數(shù)（范圍1-7）。
在40例療效可評估的NSCLC患者中，客觀緩解率為38%，疾病控制率（DCR）為85%；在46例療效可評估的PDAC患者中，客觀緩解率為20%，DCR為87%。
確認(rèn)的客觀反應(yīng)包括攜帶KRAS突變G12D、G12V或G12R的腫瘤，并且在所有KRAS突變（包括G12A和G12S）中觀察到疾病控制。
年初，Revolution表示，考慮到1期臨床的積極信號，預(yù)期在下半年啟動NSCLC患者二線治療的3期研究和PDAC患者二線治療的3期研究。
正是基于ESMO的積極數(shù)據(jù)，Revolution迎來了估值回歸，去年11月份至今公司股價(jià)漲幅已經(jīng)超過1倍。
眼下，最新發(fā)布的數(shù)據(jù)無疑為其關(guān)鍵臨床增加了信心。
7月15日，Revolution 公布的RMC-6236的1b期臨床積極結(jié)果顯示，在胰腺癌領(lǐng)域，RMC-6236單藥潛在戰(zhàn)斗力相當(dāng)強(qiáng)悍：
截至數(shù)據(jù)截止日期，攜帶KRAS G12X突變的腫瘤患者的中位PFS為8.1個月，而攜帶G12X、G13X和Q61X的PDAC患者的中位PFS為7.6個月。
Revolution的開放標(biāo)簽 1/1b 期臨床試驗(yàn)沒有化療組，因此沒有與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的頭對頭比較。
但公司表示，接受化療后二線及以上患者的有效治療方案非常緊缺，二線標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個月。
也正因此，Revolution宣布，已經(jīng)在準(zhǔn)備開展PDAC患者二線療法的全球性隨機(jī)臨床3期試驗(yàn)，以比較每日一次的RMC-6236對比化療在二線PDAC患者治療的差異性。
當(dāng)然，Revolution的野心自然不滿足于只針對NSCLC、PDAC的二線療法。其還計(jì)劃將RMC-6236擴(kuò)展至早期治療線，以及更廣泛的癌種。
看上去，暫時(shí)領(lǐng)先的Revolution想要在這場終極之戰(zhàn)中，拿下更多的份額。
誰能做得更好？
盡管Revolution野心勃勃，但考慮到這場競爭還在早期，不同藥物的機(jī)制不同，在臨床表現(xiàn)上注定也會完全不同。誰能獲得最后的勝利，我們尚不能斷言。
但對所有參與者來說，Pan-KRAS抑制劑要想做得更好，需要關(guān)注以下幾個關(guān)鍵點(diǎn)。
第一，針對KRAS（ON）、KRAS（OFF）狀態(tài)能否做得一樣好？
KRAS正常情況下像一個開關(guān)，可以在“ON”和“OFF”狀態(tài)之間切換。當(dāng)它處于“ON”狀態(tài)時(shí)，結(jié)合了GTP，向細(xì)胞內(nèi)傳遞生長和分裂的信號。信號消失后，它將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為“OFF”狀態(tài)。
如果不能同時(shí)很好地抑制兩種狀態(tài)的KRAS，可能無法完全阻斷下游信號通路，容易產(chǎn)生耐藥性等問題。從目前的入局者來看，不同分子同時(shí)抑制兩種狀態(tài)的能力存在較大差異。
第二，是選擇Pan-KRAS還是Pan-RAS？
RAS蛋白有三個家族成員：KRAS、HRAS、NRAS。目前，不同機(jī)制藥物的策略有兩類：
一類是同時(shí)針對所有RAS蛋白，如RMC-6236對KRAS、HRAS、NRAS無差別打擊；另一類是只針對KRAS，而不針對HRAS、NRAS，如JAB-23E73，對HRAS、NRAS的選擇性是KRAS的3000倍以上，不抑制HRAS和NRAS。
哪一類策略更好，還有待驗(yàn)證。但現(xiàn)有研究表明，在KRAS突變的肺癌中，野生型HRAS和NRAS可能抑制突變KRAS的活性。也就是說，KRAS突變可能誘發(fā)癌癥，而HRAS和NRAS則可能抑制KRAS并殺傷腫瘤。
在動物模型中，同時(shí)敲除KRAS、N-RAS和H-RAS是致命的，實(shí)現(xiàn)平衡抑制腫瘤和減少毒性的用藥劑量難以達(dá)成。
也就是說，Pan-RAS抑制劑可能具有潛在毒性。如果想要?dú)[瘤，我們需要抑制KRAS，但可能要避免抑制HRAS和NRAS。
第三，是否對野生型KRAS有足夠高的選擇性。
Pan-(K)RAS抑制劑需要考慮的一個問題是，如何避免抑制野生型KRAS功能而產(chǎn)生的耐受性問題。如果對野生型KRAS沒有足夠高的選擇性，在治療過程中可能對正常細(xì)胞造成較大損害。
總的來說，泛KRAS的競爭，是一場既要、還要的比試。那么，誰能脫穎而出呢？
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