圖：衰老與阿爾茨海默病，來源：西部證券
在2021年之前，美國FDA僅批準過6種治療AD的藥物，且這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理性變化，更不能逆轉(zhuǎn)或減緩已經(jīng)發(fā)生的疾病進程，此外這些藥物還存在諸多的副作用。
龐大的用戶基數(shù)，神秘的發(fā)病機制，激發(fā)了無數(shù)科學家的好勝心，因此攻克AD也成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)極為重要的一個課題。為了找到問題的答案，無數(shù)藥企投入大量的時間與金錢，但最終卻始終沒有收獲，甚至連其發(fā)病理論都難以摸清，因此AD一度被稱為藥企“研發(fā)黑洞”。
在這一眾藥企中，禮來可謂是最執(zhí)著的一個。早在上世紀90年代，禮來就開始投身于AD藥物研發(fā)。
1992年，英國科學家約翰·哈迪在《科學》雜志上發(fā)表了“Aβ級聯(lián)假說”。這種假說認為Aβ沉積是一系列分子事件的主要觸發(fā)因素，這些事件導致產(chǎn)生過度磷酸化tau蛋白寡聚體，從而導致神經(jīng)元凋亡機制的激活，最終導致AD發(fā)生。在這套理論體系下，“Aβ是殺手，tau是吸煙槍，神經(jīng)元是受害者”。
“Aβ級聯(lián)假說”給AD藥物研發(fā)提供了新的思路，禮來科學家根據(jù)這一假說，設(shè)計了一種針對可溶性β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體——Solanezumab，并在2002年于《Nature Neuroscience》中公開了他們的研究成果。然而，在經(jīng)歷十年的漫長臨床研究后，這款藥物還是在2012年被證實無效，最終倒在III期臨床試驗中。
面對失敗，禮來并未完全喪失信心，他們認為Solanezumab的機制沒有問題，雖然無法治療輕中度AD患者，但可能對處于疾病早期階段的AD患者有效。于是禮來啟動了新的臨床研究，在那些大腦中已出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊但尚未出現(xiàn)癥狀的早期AD病患者身上測試Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。
現(xiàn)實總是殘酷的。2016年11月，禮來公布臨床試驗結(jié)果：Solanezumab并沒能達到預期的理想效果，最終試驗失敗。到此時為止，禮來已經(jīng)合計為Solanezumab投入了超30億美元，然而卻換來了個寂寞，消息傳出后禮來股價當日重挫16%。再加上當時禮來核心藥物胰島素銷量下降，市場中甚至傳出禮來將被其他巨頭吞并的傳聞。
Solanezumab只是無數(shù)AD藥物研發(fā)失敗的一個縮影。根據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會發(fā)布的研究報告，2000-2017年，全球累計投入在AD上的研發(fā)費用投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%，其中不乏默沙東、輝瑞、羅氏等跨國大藥企的慘敗。
圖：近十年全球部分失敗的AD藥物，來源：凱萊英
面對AD這個“研發(fā)黑洞”，禮來坦然接受了Solanezumab的失敗，但卻并沒有放棄對于這一疾病的研發(fā)。在Donanemab獲批之前，禮來已經(jīng)在AD適應(yīng)癥上投入超過80億美元的研發(fā)費用。
禮來深知AD領(lǐng)域的困難，因此它并沒有將全部資源梭哈在Solanezumab之上，而是采取了產(chǎn)品“賽馬”的矩陣布局方式。
除了Solanezumab，禮來還同時布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等幾款AD藥物。雖然其中的Semagacestat和Lanabecestat分別于2010年和2018年宣告失敗，讓禮來公司內(nèi)部對是否要堅持“Aβ級聯(lián)假說”路線產(chǎn)生動搖，但最終禮來還是選擇了堅持。在汲取失敗經(jīng)驗后，禮來將研發(fā)重點轉(zhuǎn)向清除沉積斑塊的抗體，而Donanemab就是這樣一款產(chǎn)品。
在禮來AD研發(fā)體系中，Ronald DeMattos博士是關(guān)鍵人物。他于2002年加入公司，投身于Solanezumab的研發(fā)工作。在研發(fā)Solanezumab的同時，DeMattos博士就著手開始研究Solanezumab的“升級版本”。在研究的過程中，DeMattos博士在淀粉樣斑塊中發(fā)現(xiàn)了一種特定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)N3pG，這為藥物靶向遞送提供了關(guān)鍵的靶點，新的抗體Donanemab就此誕生。
盡管禮來找到了最終的目標，但驗證Donanemab的過程還是充滿坎坷。
臨床前階段還算順利，DeMattos花費了4年時間，培育出斑塊水平與患病人群相似的小鼠，Donanemab成功使小鼠大腦中的淀粉樣斑塊水平急劇下降。
可到了2011年，Donanemab開始進入臨床I期，但來自第一階段的數(shù)據(jù)卻讓這個項目險些流產(chǎn)。數(shù)據(jù)顯示，超過90%的患者都對Donanemab產(chǎn)生了抗藥抗體，研究人員擔心這種免疫反應(yīng)會阻礙藥物進入大腦。
好在禮來通過放射性分子結(jié)合PET掃描的方法檢測沉積斑塊，發(fā)現(xiàn)該藥物并沒有受到免疫反應(yīng)的影響，單次輸注Donanemab 即可減少患者腦部的沉積斑塊，多次給藥的許多患者腦部斑塊完全被清除。這一結(jié)果讓禮來的研發(fā)人員無比振奮，開始全力推動Donanemab上市。
2021年1月，禮來宣布順利地完成II期臨床試驗，結(jié)果顯示，Donanemab在18個月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認知和功能下降速度減緩了35%。但由于其二期臨床試驗入組患者僅有94人，而FDA特別要求禮來提供至少100名接受過12個月持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)，因此Donanemab被拒絕提前批準。
然而，此時衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的AD新藥侖卡奈單抗（Leqembi）于2023年1月獲得FDA加速批準，7月獲FDA完全批準，成為全球首個能延緩AD進程的藥物。雖然禮來未能在“FIC”競爭中取勝，但“后發(fā)先至”卻是其一貫的戰(zhàn)略。
2023年7月，禮來宣布了Donanemab的最新完整III期臨床數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，接受Donanemab治療18個月內(nèi)，早期患者的認知與功能下降速度減緩了35%。在輕度認知功能障礙的患者中效果更加明顯，減緩幅度超過了50%，并且72%的患者在使用該藥物一年左右就可以基本清除所有斑塊。
圖：Donanemab的III期臨床數(shù)據(jù)，來源：太平洋證券
從臨床研究數(shù)據(jù)來看，Donanemab的療效更優(yōu)于Leqembi。Leqembi在18個月內(nèi)使阿爾茨海默病患者的認知和功能下降速度減緩了27%。且Leqembi是每兩周給藥一次，Donanemab每四周給藥一次。
與其說Donanemab是在療效上勝過了Leqembi，倒不如說禮來在AD領(lǐng)域的準備更加充分。
基于優(yōu)異的III期臨床數(shù)據(jù)，禮來于2023年第二季度再次向FDA遞交了Donanemab的上市申請。
FDA本應(yīng)在今年第一季度對該申請作出審批決定，但在今年3月8日，F(xiàn)DA決定推遲Donanemab藥物的上市批準，并將組織外部專家會議討論該藥物的安全性和有效性，為該藥上市蒙上了陰影，當天禮來股價跌了2.31%。III期臨床數(shù)據(jù)顯示，31.4%受治療者出現(xiàn)了大腦微出血，明顯高于安慰劑組的13.6%，另外有3名實驗患者的死亡與治療有關(guān)。
直至今年6月10日，F(xiàn)DA 獨立科學顧問委員會進行審查，根據(jù)II期和III 期臨床試驗的結(jié)果，委員會就兩個具體問題進行了投票。最終，委員會以11:0的票數(shù)一致贊同該藥物的有效性，并一致贊同其獲益大于風險。至此，禮來守得云開見月明。
7月2日，禮來宣布新藥Donanemab獲FDA批準，用于治療早期癥狀性AD，包括輕度認知障礙（MCI）患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。Donanemab的成功獲批為AD患者提供了一種新的治療選擇，再次驗證了Aβ假說的有效性，鼓舞了正在研究的AD治療藥物項目，為未來基于β淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)指明了方向。
同時，Donanemab獲批意味著禮來三十余年來在AD領(lǐng)域的持續(xù)投入初次獲得回報。與Leqembi相比，Donanemab是首個且唯一有限療程的淀粉樣斑塊靶向療法，當患者達到一定的淀粉樣斑塊清除率，即可停止用藥，Leqembi則沒有相關(guān)停藥方案。目前Donanemab美國售價為695.65美元/瓶，單年治療費用為3.2萬美元；相比之下，Leqembi年治療費用為2.65萬美元。
今年一季度，Leqembi實現(xiàn)營收1900萬美元，遠高于分析師平均預期的 700 萬美元，這款藥物或?qū)⒊蔀椴辰∥磥淼臓I收支柱。數(shù)據(jù)更好的Donanemab無疑潛力更大，甚至有機會成為一款藥王級產(chǎn)品，極有可能成為下一個類似減肥藥（GLP-1）的熱點。
更為關(guān)鍵的是，Donanemab還只是禮來邁向AD領(lǐng)域的第一步，后續(xù)禮來仍有多款矩陣產(chǎn)品正在推進中，禮來不會滿足于階段性的勝利，它會繼續(xù)不斷對產(chǎn)品進行升級迭代。
Remternetug就是禮來開發(fā)的另一款AD藥物，即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體，該藥物采用靜脈注射、皮下給藥等靈活給藥方式。I期臨床試驗結(jié)果顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169天后，24例受試者中有18例淀粉樣蛋白實現(xiàn)了清除，預計2025年10月完成III期試驗。
如今的“藥王”禮來手中已經(jīng)握著兩把劍，一把是“GLP-1”藥物，在糖尿病領(lǐng)域和減肥領(lǐng)域大殺四方，讓后來者難以望其項背；另一把就是AD治療藥物，艱難打磨三十余年，在利劍出鞘的那一刻，短期內(nèi)恐難有人撼動禮來醫(yī)藥王者之位。
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