圖1. 上海醫(yī)藥砍掉的7條管線（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
而這并非個例，今年已有不少國內(nèi)藥企將砍管線提上了日程。比如再鼎醫(yī)藥，其從2023年第4季度開始已經(jīng)連砍了3條管線，分別是Margetuximab、Odronextamab和BLU-945，其中Margetuximab(馬吉妥昔單抗)距離商業(yè)化只差臨門一腳。另外還有舒泰神，3月25日，其發(fā)布公告宣布終止四款新冠項目，涉及研發(fā)金額3.83億元。除此之外，百濟神州、華東醫(yī)藥、東曜藥業(yè)、亞虹醫(yī)藥、普洛藥業(yè)、天壇生物、沃森生物等超過25家國內(nèi)藥企均在今年有砍管線的信息披露。當(dāng)然，這只是冰山一角，藏在水下的還有更多。
而在這一輪砍管線潮中，與以往不同的是，市場并沒有多少挖苦，反倒一致認(rèn)為這是一件好事，是國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)成熟的標(biāo)志。那么，真實情況到底如何呢？這還要從那些被砍的具體管線中去尋找答案。
對于砍管線，很多國內(nèi)藥企的選擇是秘而不宣，所以在大多數(shù)時候，只能去通過對比企業(yè)年報，或者查詢相關(guān)數(shù)據(jù)庫才能從中找到一些蛛絲馬跡。
不過，這一情況正在發(fā)生改變，這主要是因為國內(nèi)藥企砍管線當(dāng)前已經(jīng)有愈演愈烈的態(tài)勢。對此，有專業(yè)人士表示，“今年下半年，國內(nèi)大藥企的‘瘦身’仍將繼續(xù)，未來還有很多管線將會被棄用。”
那么，原因到底是為何呢？
先從藥企自身來看。過去一兩年，受市場寒冬影響，整個醫(yī)藥行業(yè)都在“勒緊褲腰帶”過日子，而裁員和砍管線向來是藥企節(jié)流的兩大法寶，所以被砍掉的管線大多也不具備“經(jīng)濟效益”。當(dāng)然，這需要拆分成多個維度來看，包括管線進展不達預(yù)期、管線缺乏競爭力、管線市場規(guī)模存在不確定性等等。
具體而言，以管線進展不達預(yù)期為例。2023年年底，舒泰神主動終止了乙肝基因治療藥物STSG-0002注射液的Ib/II期臨床，原因是與主要研究者充分溝通現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)后認(rèn)為，已觀察到的初步有效性數(shù)據(jù)未達預(yù)期，雖然該項研究歷時4年且耗資超過1.2億元，但為了降低受試者風(fēng)險，舒泰神還是選擇了及時止損。
接著再談管線競爭力。以熱門靶點HER2為例，據(jù)醫(yī)藥魔方不完全統(tǒng)計，截止2023年年底，國內(nèi)藥企目前上市或在研HER2相關(guān)管線共有171條，約占全球HER2管線的42%，再細分至ADC賽道，國內(nèi)HER2 ADC類臨床管線占比已超過全球70%。而隨著相關(guān)產(chǎn)品陸續(xù)上市，在過渡飽和的競爭環(huán)境下，不少藥企紛紛選擇以“砍管線”的方式體面退出，典型代表有百奧泰、東曜藥業(yè)和百濟神州等。
圖2. 2023年全球部分ADC管線停止研發(fā)名單（數(shù)據(jù)來源：智藥局）
值得一提的是，百奧泰的BAT8001和東曜藥業(yè)的TAA013均到了三期臨床，但即便如此，也免不了被緊急按下“剎車”的命運。對此，某醫(yī)藥投資人談道，“越是熱門管線，競爭往往也越發(fā)激烈，所以如果進展緩慢，或者效果不佳，同時也找不到其他新的適應(yīng)癥的話，主動放棄無疑是一個明智的選擇”。
基于這一邏輯，還有一大典型管線是GLP-1。2023年年初，自司美格魯肽推動諾和諾德市值一飛沖天、替爾泊肽對禮來市值帶來巨大貢獻之后，國內(nèi)藥企布局GLP-1賽道的熱情瞬間被點燃，截至目前，包括恒瑞、石藥、信達、博瑞、華東、翰森等近50家國內(nèi)藥企均有布局，但隨著“淘金熱”逐漸散去，當(dāng)前已有不少藥企開始陸續(xù)放棄相關(guān)管線。
比如華東醫(yī)藥，2023年年底，其宣布終止對從美國vTv Therapeutics LLC引進的口服小分子GLP-1R激動劑的進一步開發(fā)。事實上這并不意外，畢竟在減肥藥賽道上，前有諾和諾德、禮來兩大糖尿病巨頭把守，后有安進等來勢洶洶的后來者，在這種情況下，如果自身管線不具備療效、安全性優(yōu)勢，的確很難在內(nèi)卷的賽道中拼出一條生路。
最后要提到的是管線市場規(guī)模。今年以來，已有多家國內(nèi)藥企開始清理新冠疫苗產(chǎn)品研究戰(zhàn)場，典型代表有舒泰神、沃森生物和凱因科技等，尤其以舒泰神為例，2024年3月，其一次性終止了4款新冠在研藥物的5個臨床開發(fā)，總研發(fā)投入高達3.83億元。事實上，這正在成為一種共識，據(jù)Citeline近期發(fā)布的《2024醫(yī)藥研發(fā)趨勢年度回顧白皮書》顯示，2023年新型冠狀病毒管線規(guī)模縮小11.2%。當(dāng)然這也不難理解，隨著全球疫情影響逐漸示弱，新冠疫苗銷售大幅縮水，多家藥企由盈轉(zhuǎn)虧，不得不斷腕止損。
而拋開管線自身原因，行業(yè)的變化其實也在推動國內(nèi)藥企砍管線潮的到來。比如創(chuàng)新藥投資回報率大幅下降，據(jù)德勤統(tǒng)計，2022年，在全球新藥審批回歸常態(tài)后，生物制藥研發(fā)平均回報率(IRR)下降至1.2%，刷新近十年最低紀(jì)錄，不僅如此，開發(fā)一項新藥的平均成本已走高至22.84億美元，在現(xiàn)金流愈發(fā)緊張的當(dāng)下，藥企不得不要面臨巨額成本的現(xiàn)實挑戰(zhàn)。
圖3. 生物制藥研發(fā)平均回報率變化情況（數(shù)據(jù)來源：德勤）
于是，國內(nèi)藥企對待研發(fā)的態(tài)度開始從“求全”變成了“求精”，紛紛選擇終止預(yù)期不夠好的低效管線，將更多資源和精力聚焦在自身核心和優(yōu)勢治療領(lǐng)域。對此，某醫(yī)藥企業(yè)負責(zé)人表示，“因為占據(jù)資金、商業(yè)化等各項優(yōu)勢，大藥企往往采取廣撒網(wǎng)式管線布局，其邏輯在于一個大爆款可抵所有。但也正是因為這樣，一些大藥企的研發(fā)效率正在變低，而隨著市場下行，這種趨勢已愈發(fā)明顯，所以為了‘活’下去，將自有資源聚焦在關(guān)鍵管線上，以此轉(zhuǎn)化為更高的投效比開始成為普遍選擇。”
事實上，并不只有國內(nèi)藥企在密集砍管線，跨國藥企（MNC）當(dāng)前也在對管線加速做“減法”。據(jù)《2024醫(yī)藥研發(fā)趨勢年度回顧白皮書》顯示，2023年共有3895款候選藥物退出在研管線，而在今年一季度，8家跨國大藥企共砍掉30多條管線，其中力度最大的是BMS，一次性從其產(chǎn)品線中削減大約12個在研項目。
圖4. 2024年一季度MNC削減管線情況（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
而與國內(nèi)藥企一樣，MNC“砍管線”的動機無外乎兩個：一個是源于自身危機，比如專利懸崖、核心治療藥物品種競爭加劇、核心業(yè)務(wù)下滑等等，因此為了保住自身未來增長曲線和股價表現(xiàn)，MNC必須聚焦和鞏固自身核心治療領(lǐng)域的優(yōu)勢；第二點則是在研發(fā)回報率下跌的大前提下，MNC渴望追求更大的確定性和研發(fā)成功率。
當(dāng)然，作為行業(yè)風(fēng)向標(biāo)，MNC的“縮衣節(jié)食”勢必會影響整個產(chǎn)業(yè)鏈的收緊，事實上，國內(nèi)藥企當(dāng)前的砍管線潮就與之有一定聯(lián)系，比如百濟神州的PD-1、天境生物的CD47等。這是因為我國藥企研發(fā)管線大多是以MNC作為參考標(biāo)準(zhǔn)，所以當(dāng)MNC開始舉起砍管線的大刀時，國內(nèi)藥企管線也會連帶著“受傷”。
那么，MNC今年到底砍掉了哪些管線呢？動脈網(wǎng)從中篩選了幾個典型代表。
先說吉利德。2024年一季度，吉利德一次性砍掉了十個研發(fā)項目，其中備受關(guān)注的當(dāng)屬其斥資49億美元收購Forty Seven得來的CD47抗體Magrolimab，所有6項臨床試驗全部移出研發(fā)管線，CD47被徹底放棄。事實上，CD47抗體一直被行業(yè)喻為繼PD1/PDL1抗體之后，腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個“明星”靶點，但Magrolimab的臨床進展一波三折，安全性、有效性均不達預(yù)期。
據(jù)悉，在完全緩解率（CRR）方面，接受Magrolimab聯(lián)合化療方案的患者CRR在數(shù)值上較低，為21.3%，而安慰劑+AZA組為23.6%。另外在安全性上，在Magrolimab組的263名患者中，有76.4%經(jīng)歷了與研究藥物相關(guān)的3級或以上不良事件，而對照組的264名患者中，有56.4%經(jīng)歷了相關(guān)不良事件。所以被放棄，也是注定的結(jié)果。
放眼國內(nèi)，近一兩年其實也不斷有CD47叫停的消息披露。比如天境生物，2022年9月，其發(fā)布公告稱，已終止與艾伯維在2020年共同開發(fā)和銷售的CD47抗體候選藥物來佐利單抗（lemzoparlimab）的協(xié)議。另外還有再鼎醫(yī)藥，其同樣取消了CD47單抗ZL-1201的2期試驗。除此之外，百濟神州、恒瑞醫(yī)藥等對CD47抗體也開始降級開發(fā)或者放棄開發(fā)。
而這并非一時興起，究其原因，主要是CD47研發(fā)難度大、嚴(yán)重的副作用、臨床進展緩慢、戰(zhàn)略調(diào)整以及合作失敗等。對此，有專業(yè)人士談道，“CD47表達分布和信號通路非常復(fù)雜，如何在臨床治療中平衡安全性和療效性難度極高。此外，CD47在正常細胞尤其是紅細胞表面也表達，這增加了其成藥的復(fù)雜性。”當(dāng)然，也不能一桿子打翻所有人，康方生物的AK117和宜明昂科的CD47靶向藥物均在近期迎來了里程碑。
接著再談羅氏。在2024Q1財報中，羅氏公開表示將砍掉6條管線，且主要以腫瘤為主，包括ATR抑制劑Camonsertib、RAF激酶抑制劑Belvarafenib以及用于結(jié)直腸癌的雙特異性抗體RG6286等。而這已經(jīng)不是羅氏第一次對腫瘤管線大刀闊斧了，早在2023年Q3，羅氏就一次性終止了20%的管線，其中大部分為早期腫瘤管線，包括T細胞雙特異性抗體cibisatamab和BCL-2抑制劑Venclexta等。
圖5. 全球前10醫(yī)藥公司關(guān)注疾病領(lǐng)域（圖片來源：《2024醫(yī)藥研發(fā)趨勢年度回顧白皮書》）
眾所周知，腫瘤一直是制藥巨頭的“必爭之地”，就羅氏而言，2023年其腫瘤管線就占了一半，另外從業(yè)績來看，腫瘤也是羅氏制藥業(yè)務(wù)中收入最高的板塊。但在近幾年，受到專利到期、生物類似藥陸續(xù)上市等影響，以貝伐珠單抗、曲妥珠單抗與利妥昔單抗為代表的“三駕馬車”一直在走下坡路，2021年三款產(chǎn)品銷售額直接減少45億瑞士法郎。所以，當(dāng)腫瘤業(yè)務(wù)逐漸進入瓶頸，羅氏果斷選擇了“瘦身”，并將該計劃持續(xù)至今年下半年。
國內(nèi)其實也是如此，腫瘤管線當(dāng)前同樣在做減法。比如上海醫(yī)藥，在其近期砍掉的七條管線中，有六條與腫瘤相關(guān)，適應(yīng)癥主要面向乳腺癌、淋巴癌等。此外，包括再鼎醫(yī)藥、歌禮制藥、亞虹醫(yī)藥等多家藥企，近年來也在加速撤退腫瘤管線。這其中原因主要有兩點：一是管線自身存在問題；二是基于行業(yè)環(huán)境變化的考量，比如市場競爭日益激烈，專利懸崖以及業(yè)績承壓等等。
最后要提到的是罕見病。據(jù)動脈網(wǎng)觀察，在8家MNC一季度砍掉的管線中，有不少都與罕見病相關(guān)，比如賽諾菲用于治療罕見遺傳性疾病GM2神經(jīng)節(jié)脂質(zhì)沉積癥的分子Venglustat以及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的RIPK1抑制劑Oditrasertib，另外還有諾華的孤兒藥sotuletinib。此外，BMS一口氣砍掉的12條管線中，也有部分與罕見病相關(guān)。
圖6. 專注于罕見病排名前20醫(yī)藥企業(yè)（數(shù)據(jù)來源：《2024醫(yī)藥研發(fā)趨勢年度回顧白皮書》）
由于成功開發(fā)罕見病適應(yīng)癥所帶來的豐厚利潤，罕見病因此成為了MNC近年來的重點關(guān)注管線。2024年初，全球罕見病研發(fā)藥物數(shù)量達到7191款，較去年6682款上升7.6%，其中諾華、輝瑞、BMS、羅氏的罕見病藥物數(shù)量位列前四，均超過100款。但進入今年，不少MNC已經(jīng)開始在對其進行瘦身，這主要是因為部分罕見病過于“罕見”，開發(fā)難度和商業(yè)化難度都非常高。
而國內(nèi)藥企同樣面臨這樣的問題，雖然中國有相對較大的患者體量，但真正愿意付費的仍然很少。因此，國內(nèi)藥企當(dāng)前也在對罕見病管線做減法，比如北?？党?，今年4月，其披露已經(jīng)終止該公司的膠質(zhì)母細胞瘤管線CAN008。另外還有君圣泰，2023年年底，其宣布終止旗下兩款罕見病管線的研發(fā)。
所以回過頭來看，MNC砍管線首先是基于“降本增效”的大前提，然后再考慮具體管線的市場確定性，比如研發(fā)難度、管線競爭力以及未來回報等等。而他們的一舉一動，也會在一定程度上影響國內(nèi)藥企管線的進展。
對于砍管線，國內(nèi)藥企大多選擇緘默，這主要是因為市場會認(rèn)為這是一種“失敗”，企業(yè)股價也會相應(yīng)地出現(xiàn)下跌。
但這并不是絕對的，隨著市場環(huán)境變化，終止預(yù)期不夠好的管線，及時止損，投入更多精力在核心管線或者市場前景更大的管線，未必不是一個好的選擇。對此，有業(yè)內(nèi)人士指出，在密集砍管線的背后，或許意味著國內(nèi)藥物創(chuàng)新研發(fā)全新階段的到來。
一方面是在證明國內(nèi)藥企正逐漸進入創(chuàng)新深水區(qū)。當(dāng)前，國內(nèi)藥企研發(fā)管線調(diào)整明顯，這主要是因為新靶點藥物或者新適應(yīng)癥后期臨床失敗的概率遠高于me-too類產(chǎn)品，新靶點的作用機制研究相對匱乏，也缺乏可參考的臨床開發(fā)路徑。另一方面則表明部分管線的入局門檻正在抬高，比如DS-8201的成功上市，就顛覆了整個Her2腫瘤治療格局，進一步加劇了市場競爭。
當(dāng)然，砍管線也并不意味著國內(nèi)藥企就此閑著。事實上，在國內(nèi)藥企左手砍管線的同時，右手也在積極擁抱MNC，以此換取更大的研發(fā)成功率，這正在將創(chuàng)新藥的競爭推到一個新高度。
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