鈦媒體注：本文來(lái)源于微信公眾號(hào)深藍(lán)觀（ID：mic-sh366），作者 | 韋曉寧、李昀，編輯 | 高翼，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
康方生物港股暴跌，從上周五（5月24日）持續(xù)到今日周一。周五盤中一度跌44%，收跌近23%。周一開盤仍跌，收盤跌近4.5%。
此前，在港股18A的一片慘淡下，康方作為“biotech白月光”漲幅曲線始終堅(jiān)挺，市值穩(wěn)定在400億港元左右。而上周五收盤市值大幅縮水了近22%，今日市值為306.51億港元。
市場(chǎng)解讀，這是因?yàn)閹兹蘸笠匍_的ASCO（American Society of Clinical Oncolog, 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)），周五開盤前在摘要中披露了康方的依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗，AK112）三期臨床數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)，適應(yīng)證為經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。
而這項(xiàng)命名為HARMONi研究的數(shù)據(jù)結(jié)果，被認(rèn)為不及市場(chǎng)預(yù)期。主要結(jié)果是，322例患者在中位隨訪時(shí)間7.89個(gè)月的情況下，ORR（客觀緩解率）50.6%，mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）7.06個(gè)月，HR（風(fēng)險(xiǎn)比，和已有標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)比組或頭對(duì)頭對(duì)比組的患者死亡概率之比，低者為優(yōu)）0.46。
戲劇性的是，在康方的股價(jià)因依沃西單抗而大跌的這一天，這個(gè)療法也恰好在國(guó)內(nèi)獲批上市。疊加上盤中康方緊急召開的電話會(huì)解釋情況，午后股價(jià)一度回升。
康方的PD-1/VEGF雙抗為全球首創(chuàng)，曾承載著巨大的明星光環(huán)和市場(chǎng)期待：在全球患者最多（每年新發(fā)200萬(wàn)病例左右）的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域中，EGFR陽(yáng)性率接近20%，國(guó)內(nèi)患者更高。而對(duì)于EGFR-TKI耐藥的患者，缺少后續(xù)新的療法，即使是諸如納武利尤單抗（O藥）和帕博利珠單抗（K藥）的重磅免疫藥物，也相繼在此折戟。
針對(duì)這樣一個(gè)缺少療法的適應(yīng)證，依沃西單抗于2023年9月被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，今年4月公開的二期數(shù)據(jù)曾好到“too good to be true”。高預(yù)期已提前反應(yīng)在股價(jià)上，本次大跌也有price in的原因在。
但康方的數(shù)據(jù)真的差了嗎？二級(jí)市場(chǎng)的反應(yīng)是過(guò)激，或道理何在？
康方的數(shù)據(jù)差了嗎？
外界評(píng)價(jià)AK112 HARMONi研究的三期臨床數(shù)據(jù)“不夠驚艷”，主要比對(duì)的是以下三項(xiàng)數(shù)據(jù)：
第一，AK112自身的二期數(shù)據(jù)，ORR 68.4%，mPFS為8.5個(gè)月。對(duì)比來(lái)看，三期數(shù)據(jù)略差于二期數(shù)據(jù)。
第二，信達(dá)生物競(jìng)品的三期臨床數(shù)據(jù)。信達(dá)的orient-31研究的三組中位隨訪時(shí)間分別為12.9個(gè)月、15.1個(gè)月和14.4個(gè)月，三組mPFS分別為7.2個(gè)月、5.5個(gè)月和4.3個(gè)月，HR 0.51。與之相比，康方AK112的mPFS幾乎相當(dāng)，HR略優(yōu)一些。
信達(dá)orient-31針對(duì)的療法是PD1信達(dá)利單抗+貝伐珠單抗VEGF+化療，與康方AK112屬于“同類型”的療法；適應(yīng)證也相同，都是治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC。這個(gè)療法于2023年在國(guó)內(nèi)上市。
第三，默沙東和科倫博泰的同適應(yīng)證ADC療法。該療法的二期數(shù)據(jù)中，EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者組ORR 60.0%，mPFS 11.5個(gè)月，看上去優(yōu)于AK112的三期數(shù)據(jù)。對(duì)應(yīng)療法是-TROP2 ADC。
光從最終數(shù)據(jù)來(lái)看，在同個(gè)適應(yīng)證里，康方AK112的三期數(shù)據(jù)差于自身二期數(shù)據(jù)，也差于默沙東和科倫博泰的PD-L1聯(lián)合ADC療法，只略優(yōu)于信達(dá)的同類型療法。但這三個(gè)說(shuō)法都有很大的商榷空間：
三期數(shù)據(jù)和二期倒掛，在臨床試驗(yàn)中并不是稀有事情，在康方的另一款雙抗AK104的宮頸癌適應(yīng)證中也曾發(fā)生過(guò)。具體而言，康方AK112 二期臨床中對(duì)應(yīng)的EGFR突變患者僅有19例，而三期患者樣本量擴(kuò)大，且隨訪時(shí)間較二期的11個(gè)月縮短，ORR和mPFS值的下降意義有限；
雖然是同適應(yīng)證，但信達(dá)生物的orient-31研究與康方HARMONi的患者基線并不一樣。orient-31入組的患者中，經(jīng)一代或二代EGFR-TKI治療后耐藥的患者占77%，而康方HARMONi入組的主要是經(jīng)三代EGFR-TKI治療后耐藥的患者，占86%，康方的臨床設(shè)計(jì)難度高于信達(dá)。
5月24日的電話交流會(huì)中，康方方面也說(shuō)明道“用了一代再用三代的患者身體狀態(tài)是很差的，是遠(yuǎn)差于只用一代、二代的患者的”。在這種情況下，康方的HR值仍優(yōu)于信達(dá)；
但針對(duì)“基線問題”，雪球醫(yī)藥大V空之客這樣分析道：“在非頭對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)對(duì)比中，基線對(duì)有效性的解釋力應(yīng)是“必要不充分”，即如果基線差但有效性反而好則很有說(shuō)服力，但反之用基線差來(lái)給有效性挽尊則說(shuō)服力弱很多，只能作為缺乏其他依據(jù)情況下的備選依據(jù)。”
此外，默沙東和科倫博泰的ADC方案納入的同適應(yīng)證患者只有22例，而且還只是一項(xiàng)二期研究數(shù)據(jù)，拿來(lái)和AK112的三期數(shù)據(jù)對(duì)比，不算太公平。如果都拿二期的數(shù)據(jù)來(lái)看，那么康方的ORR數(shù)據(jù)還優(yōu)于默沙東和科倫博泰的。
數(shù)據(jù)有沒有更差或更好或許很難比對(duì)，而單從療法上看，有人認(rèn)為，康方和信達(dá)比，都是基于PD-1聯(lián)合VEGF，新療法“可調(diào)節(jié)的空間不大”,“兩個(gè)經(jīng)典藥物了，該改進(jìn)的，該考慮的，都有了”。
而比起化療靶向性更強(qiáng)的ADC，是否會(huì)強(qiáng)于康方AK112的VEGF+PD1？也許會(huì)，但ADC聯(lián)合療法上市是至少是幾年后的事情，而且康方關(guān)于ADC的聯(lián)合療法也正在研發(fā)當(dāng)中，而且是ADC+雙抗，已有進(jìn)入三期的研究。
怎么看依沃西單抗的市場(chǎng)價(jià)值？
“康方做出來(lái)的HR真是挺不錯(cuò)的，是個(gè)好藥，監(jiān)管部門批上市一點(diǎn)問題沒有。但statistic significant（數(shù)據(jù)意義）和clinical significant（臨床意義）是不太一樣的事情。”一位臨床研究從業(yè)者談到，“（依沃西單抗）感覺和信達(dá)的是同一個(gè)水平線，談不上有重大進(jìn)步，對(duì)醫(yī)生和病人的吸引力可能有限，除非價(jià)格上有優(yōu)勢(shì)。”
“這些病人走到末線，三代TKI藥都用過(guò)了，基本上錢也花得差不多了，愿不愿意再多花一筆錢來(lái)用這個(gè)更新更貴的藥，不好說(shuō)了。”上述從業(yè)者補(bǔ)充。
依沃西單抗將在未來(lái)幾日內(nèi)開出首處方，目前價(jià)格暫未公布。在醫(yī)生認(rèn)可度方面，康方在電話交流會(huì)上稱“AK112醫(yī)生都很期待，銷售不用擔(dān)憂……臨床上已經(jīng)有2000人使用過(guò)產(chǎn)品了，團(tuán)隊(duì)有很好的鍛煉，在醫(yī)生口碑中有很好的傳播，不會(huì)說(shuō)做不好商業(yè)化銷售的。”
在雙抗的銷售上，康方已有一定的基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)，不到1000人的團(tuán)隊(duì)在2023年將AK104賣出了14億元，“AK104商業(yè)化很好，商業(yè)化平臺(tái)搭建得好，也說(shuō)明我們雙抗平臺(tái)好，低毒臨床使用體驗(yàn)好。”康方在交流會(huì)上稱。
在國(guó)內(nèi)，康方的依沃西單抗將和信達(dá)的產(chǎn)品形成直接競(jìng)爭(zhēng)。海外，AK112的權(quán)益在2022年底授權(quán)給了美國(guó)summit公司，這起交易曾刷新中國(guó)單個(gè)創(chuàng)新藥物對(duì)外權(quán)益許可最高交易金額紀(jì)錄，首付款5億美金，交易總額50億美金，2023年到賬的入29.15億元人民幣首付款給康方帶去了豐沛的現(xiàn)金流。
但當(dāng)年這筆交易也曾引起爭(zhēng)議——為什么不授權(quán)給MNC，而給了一家名不見經(jīng)傳的新公司？是不是管線不夠好？或是有“做局”推新公司在美上市、賺取股權(quán)回報(bào)之嫌？
當(dāng)時(shí)，康方方面的回應(yīng)是，與小公司合作，康方能再談判中有更多主動(dòng)權(quán)和話語(yǔ)權(quán)；比起管線繁多、精力分散的大pharma，小公司也將盡全力推進(jìn)這個(gè)珍貴的管線。畢竟早在2015年，康方就曾將AK107的海外權(quán)益授予默沙東，交易總額2億美元，但至今仍未在美上市。
從后來(lái)的結(jié)果來(lái)看，summit對(duì)于AK112積極推進(jìn)。目前相應(yīng)適應(yīng)證已進(jìn)入三期臨床，按照時(shí)間表有可能在2026年底或2027年初在美上市。EGFR-TKI耐藥沒有很好的治療方案可供選擇，AK112的市場(chǎng)前景仍被看好。
從供需上看，AK112被FDA批準(zhǔn)的可能性不低。美國(guó)的EGFR-TKI耐藥患者多是三代藥物耐藥，而AK112的臨床試驗(yàn)正是照此設(shè)計(jì)，因此中國(guó)的三期臨床結(jié)果被FDA批準(zhǔn)作為國(guó)際多中心試驗(yàn)的一部分，由此大大提高了全球臨床結(jié)果的確定性。
但同時(shí)也有業(yè)內(nèi)人士提出，國(guó)內(nèi)的EGFR-TKI對(duì)照組化療數(shù)據(jù)不高，比海外更低，這也給這項(xiàng)試驗(yàn)帶來(lái)一絲疑慮。在美國(guó)，AK112大概率也能獲批，但是HR值以及其他數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)能否保持，仍待驗(yàn)證。
除了EGFR-TKI耐藥NSCLC這個(gè)重磅適應(yīng)證，AK112的其他適應(yīng)證研發(fā)管線也在進(jìn)行當(dāng)中。一個(gè)重磅的臨床研究是與K藥的頭對(duì)頭試驗(yàn)，一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，目前已進(jìn)入三期。“這個(gè)結(jié)果非常重要，成功了，康方估值要再上一個(gè)臺(tái)階。下半年會(huì)慢慢出數(shù)據(jù)。”業(yè)內(nèi)人士評(píng)價(jià)。
License out只是起點(diǎn)
一名業(yè)內(nèi)分析師認(rèn)為，康方目前在市場(chǎng)的估值和未來(lái)定位，要放到不同的背景和時(shí)間維度里考慮。
“首先要把它放在港股背景里。其實(shí)當(dāng)年康方的估值也是被‘比’出來(lái)的，如今這個(gè)前提依然成立，人家的管線框架還是穩(wěn)的，就這一點(diǎn)已經(jīng)很難得了，所以短期內(nèi)不會(huì)在市場(chǎng)層面出現(xiàn)太大問題；但是，如果你從做腫瘤的長(zhǎng)期策略來(lái)看這家公司，就會(huì)覺得存在比較大的隱患。”
隱患在于，在公司的業(yè)務(wù)重點(diǎn)ADC實(shí)現(xiàn)商業(yè)化之前，缺少中途的落腳點(diǎn)。
此前，康方的主要策略是將雞蛋放在了不同籃子里，在不同的管線階段進(jìn)行有層次的布局。打頭陣的是基石產(chǎn)品卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗），緊隨其后的就是AK112，而留在后方部隊(duì)的是早期ADC管線。
在近期的投資者電話會(huì)上，公司表示，公司正積極推進(jìn)其ADC平臺(tái)的發(fā)展，預(yù)計(jì)年底將有一款A(yù)DC產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。同時(shí)，公司也在探索雙抗與ADC的聯(lián)用。
2023年，康方生物收入45.26億元，同比增長(zhǎng)440%，首次實(shí)現(xiàn)年度盈利，凈利潤(rùn)為19.42 億元。但收入中，過(guò)半是技術(shù)授權(quán)及合作收入，29.23億元，主要是與summit合作收到的首付款和里程碑付款?？ǘ饶崂麊慰?、派安普利單抗（PD1）兩款已上市產(chǎn)品的收入總和還未高于公司的年度凈利潤(rùn)，為16.31億元。
從已上市的產(chǎn)品來(lái)看，康方的卡度尼利單抗作為全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，于2022年6月國(guó)內(nèi)獲批后線治療宮頸癌，在當(dāng)年“主動(dòng)不進(jìn)醫(yī)保”的選擇下2022年銷售半年收入5.46億元，2023年銷售額13.58億元。不過(guò)管理層也曾表示，卡度尼利單抗未來(lái)“進(jìn)醫(yī)保是必然”，屆時(shí)放量是否能抵降價(jià)，仍需觀望。
而康方的派安普利單抗，作為國(guó)內(nèi)第五款上市的PD-1，康方對(duì)其基本是“放養(yǎng)”態(tài)度，商業(yè)化交給了正大天晴。2023年，派安普利單抗收入2.73億元，同比下降56%。當(dāng)然，這和公司的商業(yè)化重心放在雙抗上有關(guān)。
康方的團(tuán)隊(duì)執(zhí)行力和效率、現(xiàn)金流管理，在業(yè)界有一定的口碑。從康方公布的銷售成本和費(fèi)用、團(tuán)隊(duì)人數(shù)和銷售額計(jì)算可得出，康方銷售每年人均產(chǎn)出200多萬(wàn)元，低于成熟MNC，但在國(guó)內(nèi)biotech中是領(lǐng)先的佼佼者。
如今康方的問題在于，已經(jīng)商業(yè)化和即將商業(yè)化的價(jià)值已經(jīng)基本顯現(xiàn)完畢，但是未來(lái)的增長(zhǎng)點(diǎn)有點(diǎn)過(guò)于遙遠(yuǎn)了。
而AK112的三期結(jié)果不如二期，無(wú)疑又將未來(lái)這一節(jié)點(diǎn)推后了一些。
“如果AK112的效果像二期展現(xiàn)得那么好的話，未來(lái)雙抗+ADC的進(jìn)展會(huì)更快更順利。因?yàn)樗倪x擇很多：如果adc管線數(shù)據(jù)好的話，可以自己做；不好也不用愁，最好的adc產(chǎn)品也會(huì)自己找過(guò)來(lái)做聯(lián)合治療臨床。”上述分析師說(shuō)。而現(xiàn)在，即使公司在交流會(huì)上保證單藥頭對(duì)頭K藥的臨床優(yōu)勢(shì)，從市場(chǎng)角度而言也意義不大——K藥+ADC的療法最快在2-3年內(nèi)會(huì)進(jìn)入一線治療，在速度上超過(guò)康方一個(gè)身位。
屆時(shí)，康方要成為BIC的選擇，便只有在ADC上取勝這一條路。再加上還要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間去做PDL1+ADC的頭對(duì)頭試驗(yàn)，難度可想而知。
公司的排頭部隊(duì)卡度尼利單抗在去年表現(xiàn)不錯(cuò)，全年銷售額達(dá)到了13.58億元人民幣，今年添加胃癌這一適應(yīng)癥后有希望對(duì)業(yè)績(jī)進(jìn)行進(jìn)一步貢獻(xiàn)。再加上Summit5億的首付款到賬，公司的現(xiàn)金流還算健康。但康方還是在今年3月以6%的折價(jià)再配售價(jià)值11.7億港元的股票——這也在一定程度上說(shuō)明公司在支出上存在壓力。
而康方的例子也越來(lái)越點(diǎn)出如今行業(yè)的一個(gè)新的共識(shí)：License out只是起點(diǎn)。
如今，大部分國(guó)內(nèi)具有一定規(guī)模的biotech都存在多種療法管線，同時(shí)國(guó)內(nèi)的并購(gòu)風(fēng)氣也不像歐美那樣發(fā)達(dá)，這些都要求biotech企業(yè)對(duì)于各種產(chǎn)品節(jié)點(diǎn)有明確的認(rèn)知和把握，在短期、中期、長(zhǎng)期目標(biāo)之間建立成長(zhǎng)渠道。
市場(chǎng)的歸市場(chǎng)，行業(yè)的歸行業(yè)
總的來(lái)說(shuō)，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)管理者們“長(zhǎng)著biotech的身體，卻要操著pharma的心”。
“之前康方license out的時(shí)候一片叫好。但現(xiàn)在回想一下，可能我們對(duì)‘好’的要求因?yàn)榄h(huán)境原因變得有點(diǎn)太低了。像Summit這家公司自有管線很少，研發(fā)能力也不算太強(qiáng)，可能除了錢什么都沒法給康方。如果公司的未來(lái)在ADC上，其實(shí)找一家相關(guān)公司做聯(lián)合開發(fā)會(huì)是更好的選擇。”上述分析師說(shuō)。
在目前技術(shù)肉眼可及的范圍內(nèi)，以ADC、CAR-T等新療法為輔助的聯(lián)合治療，在效果上有著顯著的優(yōu)勢(shì)。相比于國(guó)外流行的聯(lián)合開發(fā)或BD，大多數(shù)腫瘤創(chuàng)新藥企業(yè)選擇自研新療法。目前，恒瑞手握8條ADC管線，君實(shí)和復(fù)宏漢霖有5條…但在數(shù)量背后，是大多數(shù)管線的閑置或進(jìn)展緩慢。
也許，當(dāng)license out不再象征著上岸后，未來(lái)國(guó)內(nèi)會(huì)產(chǎn)生更多有意義、有目標(biāo)的合作。
未來(lái)路還長(zhǎng)，ASCO還沒正式開始，依沃西單抗的詳盡數(shù)據(jù)甚至還未完全披露。
行業(yè)人士評(píng)價(jià)，“資本市場(chǎng)不能完全跟科學(xué)理解劃等號(hào)”，“這次事件也是讓全中國(guó)醫(yī)藥投資人把基礎(chǔ)常識(shí)又溫習(xí)了一遍”。利好出盡是常事，恐慌情緒和非理性判斷老生常談，當(dāng)前創(chuàng)新藥資本寒冬的大環(huán)境下，康方也未例外。
但恐慌中有人拋售，也有人反其道而行之。
從二級(jí)市場(chǎng)的出清和買入情況來(lái)看，“抄底康方”可能已是這幾日的關(guān)鍵詞之一。此前，康方的日成交額維持在1-2億元港幣左右，上周五交易額達(dá)近40億元港幣，但其中有港股通凈買額3億多元港幣，當(dāng)日在港股通滬、深成交排名中分別排第2和第1名。
港股市場(chǎng)流動(dòng)性的關(guān)系，經(jīng)常會(huì)過(guò)于放大某種利好或者利空，尤其是對(duì)此敏感、同時(shí)市值規(guī)模又還小的國(guó)內(nèi)biotech。
康方在整個(gè)港股的板塊里，借著還算好的發(fā)展勢(shì)頭，加上license out的利好催化帶來(lái)的比較性優(yōu)勢(shì)讓其一路獨(dú)立向上，一擁而上的資金反倒又抬高了整個(gè)市場(chǎng)對(duì)它的預(yù)期——更亮眼的故事才能配得上這些資金的增值焦慮。
如今這“一點(diǎn)點(diǎn)”利空砸下來(lái)帶來(lái)的巨大波動(dòng)，也在教國(guó)內(nèi)這個(gè)剛有biotech不久的資本市場(chǎng)，如何才能變得成熟。
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