然而，事物都是具有兩面性的。正所謂是藥三分毒，可另一方面，置人于死地的毒藥，只要應(yīng)用得當(dāng)也可以成為病救人的解藥。
1978年，美國眼科醫(yī)生Allen Scott第一次發(fā)現(xiàn)了肉毒素的醫(yī)用價值，他嘗試?yán)孟♂尯蟮亩舅厝プ钄嘁阴Ｄ憠A的釋放，利用使運動神經(jīng)和自主神經(jīng)發(fā)生癱瘓的特性，進(jìn)而將肉毒素應(yīng)用于眼科疾病治療中。
隨著肉毒素眼科臨床試驗的推進(jìn)，醫(yī)生開始嘗試將其應(yīng)用于更多臨床項目，如面肌抽搐、痙攣性斜頸、肢體肌張力障礙等病癥，并取得了不俗的療效。正是這些臨床驗證，幫助A型肉毒素(保妥適BOTOX)成為全世界第一款獲批上市的微生物毒素藥物，其于1989年12月獲得FDA的批準(zhǔn)。
然而，這僅是肉毒素應(yīng)用領(lǐng)域的小試牛刀，真正讓肉毒素風(fēng)靡全球的是其在美容領(lǐng)域的應(yīng)用。
在1986年加拿大眼科教授Jean Carruthers使用肉毒素治療眼瞼痙攣時，意外發(fā)現(xiàn)了它居然擁有皮膚除皺作用，恰好她的丈夫又是一名皮膚科教授，于是他們夫妻兩決定將肉毒素引入美容領(lǐng)域。一開始，研究只是針對眉間紋，后來擴大到魚尾紋、額頭紋等的治療研究，均取得了滿意的效果。
圖：肉毒素美容原理，來源：國盛證券
經(jīng)過長時間的臨床驗證，F(xiàn)DA最終在2002年4月正式批準(zhǔn)保妥適在美容適應(yīng)癥的延伸申請，并在好萊塢明星的推廣下，迅速掀起輕醫(yī)美熱潮。
現(xiàn)如今，肉毒素已經(jīng)在全球超過80個國家獲批，應(yīng)用于29種適應(yīng)癥，生成了2800多萬份研究文獻(xiàn)，每年都有上千萬人注射使用，全球市場規(guī)模已經(jīng)突破百億美元。
中國肉毒素產(chǎn)業(yè)，絕對屬于起個大早，趕個晚集。
國內(nèi)肉毒素最早的應(yīng)用史要追溯到1993年，當(dāng)時蘭州生物的衡力在國內(nèi)獲批上市，成為首款上市的肉毒素產(chǎn)品。衡力上市后的兩年，保妥適才正式進(jìn)軍國內(nèi)市場。相比之下，“醫(yī)美大國”韓國至1998年才批準(zhǔn)保妥適上市，可以說中國的肉毒素市場無論是國產(chǎn)還是進(jìn)口，在起步階段都領(lǐng)先于韓國。
雖然起步較早，但考慮到強烈的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致肉毒素產(chǎn)品在我國始終受到嚴(yán)格監(jiān)管。從項目立項到最終獲批，至少需要十年左右的時間，即使直接從海外引入認(rèn)證產(chǎn)品，但也仍需經(jīng)過六年左右的臨床驗證，審批門檻堪比創(chuàng)新藥。
較為保守的審批態(tài)度，讓肉毒素產(chǎn)品國產(chǎn)發(fā)展放慢了腳步。保妥適進(jìn)入中國14年后才獲批用于醫(yī)美領(lǐng)域，而衡力更是到了2012年才正式被批準(zhǔn)用于治療皺眉紋。直至2020年，國內(nèi)市場中都僅有這兩款肉毒素產(chǎn)品獲批。聚焦當(dāng)時市場，衡力在銷量上是保妥適的3倍，但由于衡力售價較低，所以銷售額反而略低于保妥適。
與之相對的韓國市場上，保妥適和衡力分別在2004年及2005年獲批用于治療皺眉紋。而韓國本土肉毒素品牌在2006年之后才相繼獲批。不過，由于極高的國民醫(yī)美接受度和較為寬松的監(jiān)管，韓國品牌很快誕生出Medytoxin（粉毒）、Botulax（白毒）、Nabota（綠毒）等爆款產(chǎn)品，而也正是這一時間段韓國肉毒素實現(xiàn)彎道超車。
2020年下半年開始，中國肉毒素市場開始爆發(fā)，隨著英國的吉適（益普生）和韓國的樂提葆（Hugel）的先后獲批，國內(nèi)合規(guī)的肉毒素產(chǎn)品增至4款，競爭格局更加激烈。2021-2023年，中國合規(guī)肉毒素市場規(guī)模分別為46億、65億和81億，年化復(fù)合增長率高達(dá)33%。
今年2月，德國Merz制藥旗下的肉毒素品牌Xeomin（西馬）在中國獲批上市，中國獲批的肉毒素增加到5款。隨著人們對美的需求不斷提升，肉毒素市場也逐漸從一線城市向二線城市滲透，預(yù)計到 2030年，中國合規(guī)肉毒素市場就有望達(dá)到390億元。
圖：國內(nèi)醫(yī)美肉毒素產(chǎn)品一覽，來源：天風(fēng)證券
盡管肉毒素市場增長空間極大，行業(yè)前景可觀，但其卻依然需要面臨來自于“水貨”的沖擊。由于我國肉毒素產(chǎn)品多為海外引進(jìn)，因此消費者根深蒂固的形成了“媚外”思想，這使得國內(nèi)肉毒素市場中充斥著大量的“水貨”。
據(jù)中國整形美容協(xié)會提供的數(shù)據(jù)，2019年，國內(nèi)市場上銷售肉毒素類產(chǎn)品70%由假貨和水貨構(gòu)成，價格是正品的1/10-1/2不等，實際年消耗量是正規(guī)產(chǎn)品的5倍左右。盡管2020年后，正規(guī)產(chǎn)品占比才有所提升，但水貨占比仍超過50%。“水貨”帶來了極大的安全隱患，讓醫(yī)美產(chǎn)業(yè)亂象叢生。
面對醫(yī)美亂象，2021年以來，國家相關(guān)監(jiān)督管理部門“重拳出擊”，積極出臺各類相關(guān)文件，擴大監(jiān)管范圍，強化監(jiān)管力度，醫(yī)美行業(yè)發(fā)展從整治邁向合規(guī)化發(fā)展，正規(guī)肉毒素市場規(guī)模也將迎來更快速的增長。
隨著醫(yī)美產(chǎn)業(yè)的迅速走俏，各家公司也將目光放到了快速增長的“肉毒素”之上。愛美客、華東醫(yī)藥、華熙生物、復(fù)星醫(yī)藥、康哲藥業(yè)、昊海生科、因明生物紛紛加入競爭，肉毒素賽道內(nèi)卷也將不斷加劇。
為縮短上市進(jìn)程，國內(nèi)各大廠家大多通過代理國外已上市產(chǎn)品的方式進(jìn)軍肉毒素產(chǎn)品市場：愛美客選擇代理韓國公司Huons Bio的Hutox（橙毒），華東醫(yī)藥選擇代理韓國公司Jetema的The Toxin（藍(lán)毒），復(fù)星醫(yī)藥選擇與美國公司Revance合作、昊海生科選擇與美國 Eirion 公司合作。
圖：部分在研肉毒素產(chǎn)品，來源：中信證券
以當(dāng)前臨床審批進(jìn)度計算，在未來3-5年中預(yù)計將有10款肉毒素產(chǎn)品上市，屆時肉毒素產(chǎn)業(yè)也將進(jìn)入下半場更激烈的競爭之中。
在這場競爭中，時間自然是一個非常關(guān)鍵的因素，與創(chuàng)新藥的邏輯一樣，同類產(chǎn)品先上市的將獲得大部分市場份額，后上市的產(chǎn)品則充滿了不確定性，因此目前已經(jīng)上市的產(chǎn)品無疑已經(jīng)具備了先發(fā)優(yōu)勢。
對于后發(fā)者而言，“產(chǎn)品力”是決勝的關(guān)鍵。目前獲批上市的肉毒素產(chǎn)品在使用后維持功效的時間大約為四個月，時間相對較短。同時，產(chǎn)品通常含有外源性/非活性輔助蛋白及其他梭菌蛋白，存在一定的免疫原性風(fēng)險。研發(fā)更長效、更高純度、更高安全性的新型肉毒素產(chǎn)品，能夠吸引更多消費者，在競爭中取得優(yōu)勢。除此以外，開發(fā)新適應(yīng)癥也是肉毒素產(chǎn)品提升競爭力的另一個發(fā)展思路。
保妥適之所以上市二十多年，依據(jù)占據(jù)全球肉毒素市場霸主地位，就是因為其開發(fā)的適應(yīng)癥多。目前，保妥適在世界范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥超過27個，除了美容外，還可以治療偏頭疼、背痛，以及多汗癥、眼皮跳、斜視等。美國《時代》雜志曾將保妥適比喻為“瑞士軍刀”，意為無所不能。
從目前研究成果看，醫(yī)美絕非肉毒素的天花板，仍在許多領(lǐng)域擁有無限潛力。國內(nèi)外報道肉毒素治療的病癥已達(dá)百余種，涉及多個學(xué)科和專業(yè)，甚至包括抑郁癥、鼻炎等跨度較大的領(lǐng)域。
時間、產(chǎn)品力、適應(yīng)癥，這將是肉毒素下半場競爭的關(guān)鍵三要素。
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