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基于組織再生過程的組織再生微環(huán)境的分類示意圖 來源：《再生醫(yī)學(xué)：生物材料與組織再生》
也就是說，組織器官再生過程中，材料與組織細(xì)胞融合至關(guān)重要，材料需要具備促進(jìn)細(xì)胞粘附、遷移的功能。因此，“能夠促進(jìn)細(xì)胞粘附、遷移”，是生物再生材料區(qū)別于其他材料的核心特征。
故此，生物再生材料的定義為：具有再生受損組織或器官功能的生物材料，材料自身可以通過自身物理和化學(xué)性質(zhì)調(diào)節(jié)分子信號通路或細(xì)胞行為（而不是外加細(xì)胞或活性因子），促細(xì)胞粘附、遷移，從而實現(xiàn)人體組織器官的再生。
為了達(dá)到這一目的，生物再生材料需要通過其物理性質(zhì)（粘彈性、強度、硬度、結(jié)構(gòu)、降解性質(zhì)、表面性質(zhì)）和化學(xué)性質(zhì)（材料攜帶或釋放的信號分子），來與人體響應(yīng)，從而改變局部微環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和控制內(nèi)源細(xì)胞介導(dǎo)的愈合動力學(xué)過程。近些年越來越多的證據(jù)表明，材料的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)對細(xì)胞分化及組織再生有重要影響。
■ 真正的生物再生材料產(chǎn)品極少，多是界于修復(fù)與再生之間
“修復(fù)”和“再生”都是作為損傷恢復(fù)的過程，負(fù)責(zé)重建受傷組織的結(jié)構(gòu)和功能，目前行業(yè)內(nèi)“修復(fù)”與“再生”時常一同出現(xiàn)，存在混淆的情況。
“修復(fù)”是指不能完全恢復(fù)損傷組織的結(jié)構(gòu)和功能，可能會產(chǎn)生瘢痕、色沉等，是一種不完全再生，稱為“病理性再生”。
“再生”是指完全恢復(fù)組織器官原本的結(jié)構(gòu)和功能，稱為“生理性再生”。
“修復(fù)”與“再生”的差異 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
目前來看，醫(yī)療應(yīng)用層面很少有真正的生物再生材料產(chǎn)品，行業(yè)內(nèi)所提的生物再生材料多是“偏再生”，或是“偏修復(fù)”的產(chǎn)品。
基于行業(yè)的實際發(fā)展情況，本次生物再生材料報告的研究范圍包含了“修復(fù)”和“再生”兩層含義，任何旨在修復(fù)或再生組織器官的先進(jìn)生物材料產(chǎn)品，包括那些融入外源性細(xì)胞的生物材料，均屬于本次報告的研究范疇。
基于此，蛋殼研究院按照材料組成和材質(zhì)、材料來源、材料臨床用途對生物再生材料進(jìn)行了分類。近十年來，生物再生材料的版圖不斷延伸，材料類型、技術(shù)工藝和應(yīng)用場景呈現(xiàn)出前所未有的豐富度。
生物再生材料版圖 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
生物再生材料領(lǐng)域的發(fā)展驅(qū)動力包括政策引導(dǎo)、融資支持、人口老齡化加劇、組織損傷患者巨大未滿足需求等。蛋殼研究院認(rèn)為，在現(xiàn)階段，政策、融資、產(chǎn)品進(jìn)步是生物再生材料領(lǐng)域的主要驅(qū)動力。
■ 政策大力支持行業(yè)發(fā)展，相關(guān)評價體系逐步建立
我國在生物再生材料的研發(fā)、生產(chǎn)及應(yīng)用領(lǐng)域相較于國際先進(jìn)水平尚存在顯著差距，高端產(chǎn)品的供應(yīng)更是嚴(yán)重依賴于進(jìn)口。為了扭轉(zhuǎn)這一不利局面，早在“十三五”規(guī)劃期間，科技部便設(shè)立了國家重點研發(fā)計劃——“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”專項，突破創(chuàng)新性組織重塑和再生性醫(yī)療器械的關(guān)鍵技術(shù)難題。近三年來，我國政府更是圍繞再生醫(yī)學(xué)與生物材料領(lǐng)域密集出臺了一系列政策。
近三年再生醫(yī)學(xué)與生物材料板塊相關(guān)政策 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
監(jiān)管層面，更為科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑偕葬t(yī)療器械安全性和有效性評價體系正在建立。當(dāng)前在再生性醫(yī)療器械安全性和有效性評價上面臨著諸多挑戰(zhàn)，比如產(chǎn)品誘導(dǎo)組織再生性能的評價標(biāo)準(zhǔn)如何建立，如何精準(zhǔn)表征體系組織重塑的微環(huán)境等。近年來，再生性醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則不斷完善，國家陸續(xù)發(fā)布了一系列重要文件，如《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品》系列標(biāo)準(zhǔn)、《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》以及《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等，有效提高了審評審批效率。
集采方面，集采政策持續(xù)在生物再生材料領(lǐng)域推進(jìn)，新材料突破、多管線布局成為明顯趨勢。目前國產(chǎn)化率較高的生物再生材料產(chǎn)品已經(jīng)被納入集采范圍，包括硬腦（脊）膜補片、人工骨修復(fù)材料、疝補片。在集采背景下，擁有更完善的技術(shù)平臺和更豐富的產(chǎn)品線的企業(yè)將更具競爭優(yōu)勢，這將激勵企業(yè)加大研發(fā)投入，布局更多國產(chǎn)化程度較低的新型生物再生材料和產(chǎn)品。
■ 創(chuàng)新材料、未滿足臨床需求是投資側(cè)重點
根據(jù)蛋殼研究院的統(tǒng)計，一級市場，生物再生材料領(lǐng)域共有41家國內(nèi)企業(yè)完成了109筆融資，累計融資金額為22.67億人民幣。
圖表 7 生物再生材料企業(yè)近五年融資情況 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
從融資金額看，千萬級人民幣的融資占據(jù)了超過26%的比重，而億級人民幣的融資則占據(jù)了15%的份額。
值得注意的是，所有的億元級融資事件均發(fā)生在2021年之后，尤其在2023年，億元級融資有6筆，可見投資人對生物再生材料領(lǐng)域的信心正在不斷增強。并且獲得億元級融資的企業(yè)，普遍擁有自主研發(fā)的突破性產(chǎn)品和創(chuàng)新工藝，同時已有產(chǎn)品成功獲批上市。
行業(yè)單筆融資金額分布 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
■ 復(fù)雜材料、高端應(yīng)用，行業(yè)進(jìn)入新一輪黃金期
根據(jù)蛋殼研究院統(tǒng)計，國內(nèi)共有173款基于生物再生材料的國產(chǎn)再生性醫(yī)療器械、藥械組合產(chǎn)品獲得NMPA批準(zhǔn)上市。
從材料類型看，動物源性材料表現(xiàn)突出，行業(yè)內(nèi)共有71款涉及動物源性材料的產(chǎn)品獲得上市批準(zhǔn)，同種異體材料也是生物再生材料領(lǐng)域的重要組成部分，共有34款產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。
獲得NMPA批準(zhǔn)的生物再生材料類型分布 數(shù)據(jù)來源：NMPA，蛋殼研究院制圖
從疾病領(lǐng)域看，骨科和創(chuàng)傷修復(fù)是生物再生材料應(yīng)用最早、最多的板塊。根據(jù)蛋殼研究院統(tǒng)計，獲批的國產(chǎn)再生性醫(yī)療器械中，有84款應(yīng)用于創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域，74款應(yīng)用于骨科領(lǐng)域，少量應(yīng)用于眼科、心血管、醫(yī)美領(lǐng)域。
獲得NMPA批準(zhǔn)的生物再生材料疾病領(lǐng)域分布 數(shù)據(jù)來源：NMPA，蛋殼研究院制圖
在研產(chǎn)品方面，蛋殼研究院盤點了國內(nèi)活躍的生物再生材料企業(yè)的在研情況。
從材料類型來看，動物源性材料和高分子材料是企業(yè)研發(fā)的重點。有24家企業(yè)的產(chǎn)品涉及動物源性材料；涉及高分子材料的企業(yè)有30家，其中多數(shù)是聚乳酸類材料，絲素蛋白材料企業(yè)有6家。
生物再生材料企業(yè)在研產(chǎn)品涉及的材料類型 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
從疾病領(lǐng)域觀察，生物再生材料企業(yè)在研產(chǎn)品的布局主要集中于創(chuàng)傷修復(fù)、骨科、醫(yī)美和口腔領(lǐng)域。根據(jù)蛋殼研究院統(tǒng)計，在研企業(yè)中，創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域有34家在研，骨科領(lǐng)域有32家，口腔領(lǐng)域有17家。
特別的是，以往生物再生材料企業(yè)在醫(yī)美領(lǐng)域的布局并不多。自2021年以來，切入醫(yī)美賽道的生物再生材料企業(yè)數(shù)量大幅增加。目前有21家企業(yè)涉足了產(chǎn)品再生醫(yī)美領(lǐng)域，研發(fā)焦點主要集中在基于左旋聚乳酸的“童顏針”和基于聚己內(nèi)酯的“少女針”上。
生物再生材料企業(yè)在研產(chǎn)品疾病領(lǐng)域分布 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
從企業(yè)獲批和在研情況來看，醫(yī)美、骨科、創(chuàng)傷修復(fù)是生物再生材料三個重點疾病領(lǐng)域。
在“追求自然美”的潮流引領(lǐng)下，醫(yī)美注射技術(shù)已從單純的填充時代跨越至再生時代，再生醫(yī)美產(chǎn)品因此迅速脫穎而出。
目前再生醫(yī)美尚未有統(tǒng)一的概念界定。從科學(xué)層面看，“童顏針”“少女針”都是因刺激膠原重新合成進(jìn)而抗衰的材料，并非生理性再生，嚴(yán)格來說不屬于再生醫(yī)學(xué)。
但從市場層面看，“童顏針”“少女針”均屬于再生醫(yī)美概念。不論是免疫刺激還是生理性再生，只要材料在吸收降解后，能夠刺激組織再生，給求美者帶來長效且自然的“再生”效果，那么則符合求美者心目中對再生醫(yī)美的期待。
■ 4款“童顏針”及“少女針”獲批，近20家企業(yè)爭相布局
“童顏針”和“少女針”是目前再生醫(yī)美明星產(chǎn)品。
“童顏針”的核心成分是左旋聚乳酸，通過激活成纖維細(xì)胞和膠原蛋白產(chǎn)生彈性纖維等，達(dá)到支撐肌膚、美白亮膚的效果。“少女針”則由30%的聚己內(nèi)酯和70%的羧甲基纖維素構(gòu)成，其中聚己內(nèi)酯能夠有效刺激膠原蛋白的新生。
目前國內(nèi)獲批上市的“童顏針”“少女針”產(chǎn)品共有4款。除了已上市的產(chǎn)品外，還有多家企業(yè)在布局“童顏針”和“少女針”，預(yù)計未來國內(nèi)市場競爭壓力將加大。未來，在“童顏針”“少女針”板塊，可重點關(guān)注企業(yè)在微球制備技術(shù)上的差異化優(yōu)勢，以及合規(guī)化進(jìn)展。
可以看出，目前再生醫(yī)美領(lǐng)域的布局高度聚焦“童顏針”，但其仍存在短板，需要不斷研發(fā)新型材料來加以改進(jìn)。
首先，從原理來看，“童顏針”屬于免疫刺激材料。免疫刺激材料通過刺激免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖及加速膠原蛋白分泌，效果自然，可維持兩年以上。但免疫刺激材料對組織的填充效果源于自身的膠原再生，而膠原蛋白的生長需要兩到三個月的時間，所以在即刻效果上不及物理填充材料，無法很好滿足求美者“即刻變美”的需求。
其次，“童顏針”由于免疫刺激的特性，可能出現(xiàn)肉芽等不良反應(yīng)，需少量多次注射，療程較長。
再次，適應(yīng)癥局限。“童顏針”目前作用的層次主要是真皮層、皮下層。雖然已經(jīng)有企業(yè)在通過提升材料的機械性能，探索“童顏針”在下巴、眼周等部位的填充，但童顏針的適用部位依然限于軟組織。
■ 多種新型再生醫(yī)美材料在研，力圖實現(xiàn)生理性再生
除了左旋聚乳酸和聚己內(nèi)酯之外，還有多種具有修復(fù)再生功能的材料正在或即將投入醫(yī)美領(lǐng)域應(yīng)用，包括重組膠原蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、絲素蛋白等。
再生醫(yī)美材料盤點 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
其中，人源細(xì)胞外基質(zhì)能夠更好地模擬人體內(nèi)自然細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，有利于細(xì)胞的粘附、遷移、分化，具備優(yōu)異的再生誘導(dǎo)性，同時減少了免疫原性；人膠原蛋白通過無血清培養(yǎng)人的成纖維細(xì)胞，使用其自身的生產(chǎn)機制合成膠原蛋白，發(fā)揮與人天然膠原蛋白一致的功能作用，不存在動物源提取和細(xì)菌發(fā)酵制備存在的隱患風(fēng)險；羥基磷灰石已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于醫(yī)美適應(yīng)癥。
蛋殼研究院認(rèn)為，未來再生醫(yī)美領(lǐng)域的機會一是在于多材料、多技術(shù)布局，豐富產(chǎn)品儲備。一方面，醫(yī)美領(lǐng)域產(chǎn)品更新迭代迅速，一款產(chǎn)品的生命周期一般只有三至五年，企業(yè)需儲備豐富的產(chǎn)品線。另一方面，市場需求的精細(xì)化需要多元化的產(chǎn)品來滿足，不同材料本身的降解周期不同，材料的性狀和軟硬度、微結(jié)構(gòu)的不同，左右了產(chǎn)品注射層次和整形效果的設(shè)計方向。比如硬的材料適用于深層注射和局部塑形，而軟的材料則更適用于注射在較淺的層次治療細(xì)紋或大面積填充。目前再生醫(yī)美產(chǎn)品主要針對鼻唇溝皺紋、額部動力性皺紋等，企業(yè)需要有多元化的產(chǎn)品滿足多樣化的市場需求。
二是開發(fā)高度仿生的再生醫(yī)美材料，兼具即刻填充和誘導(dǎo)組織再生雙重效果，實現(xiàn)生理性再生。“童顏針”這類免疫刺激材料給皮膚帶來一定的炎性刺激，刺激新生膠原蛋白，“再生”效果有限。理想的再生醫(yī)美應(yīng)該具有優(yōu)異的生物相容性，促進(jìn)組織的生理性再生，兼具即刻填充和誘導(dǎo)組織再生雙重效果。人源細(xì)胞外基質(zhì)、重組人膠原蛋白等高仿生材料能夠更好地調(diào)動產(chǎn)品和機體的相互作用來實現(xiàn)良好的醫(yī)美效果，存在較大機遇。
■ 74款國產(chǎn)產(chǎn)品獲批，添加BMP-2的產(chǎn)品值得關(guān)注
生物再生材料在骨缺損修復(fù)、關(guān)節(jié)修復(fù)與替換、骨骼支架材料中均有應(yīng)用前景，其中骨缺損修復(fù)是當(dāng)下其應(yīng)用最普遍、最廣泛的場景。
根據(jù)蛋殼研究院的數(shù)據(jù)，骨科（含口腔領(lǐng)域）已有74款基于生物再生材料的國產(chǎn)產(chǎn)品獲得NMPA批準(zhǔn)，其中58款用于非承重部位的骨缺損修復(fù)。這是因為非承重部位的骨骼具備較強的再生能力，使得生物再生材料的應(yīng)用效果更為顯著。
從獲批產(chǎn)品的用途來看，大部分產(chǎn)品以顆粒狀或一定幾何外形的多孔結(jié)構(gòu)塊（如柱狀、塊狀、圓柱狀）組成，用于非承重部位的填充，實現(xiàn)硬骨組織的填充和修復(fù)。
從獲批產(chǎn)品的材質(zhì)和組成來看，同種異體材料、異種異體材料、無機材料居多，以雙相磷酸鈣陶瓷、羥基磷灰石陶瓷、β-磷酸三鈣、生物活性玻璃為主。相比之下，合成高分子材料在獲批產(chǎn)品中占比較少，但隨著材料科學(xué)的不斷進(jìn)步，其應(yīng)用前景依然廣闊。
目前，基于生物再生材料的骨修復(fù)材料產(chǎn)品可根據(jù)其材料來源進(jìn)行分類，天然骨類，如自體骨、同種異體骨、異種異體骨；人工骨類，包括無機材料、天然聚合物以及合成聚合物；此外，還有多種骨生長因子和骨形態(tài)發(fā)生因子等。
骨缺損修復(fù)材料分類 數(shù)據(jù)來源：動脈橙產(chǎn)業(yè)智庫，蛋殼研究院制圖
添加活性因子的骨修復(fù)材料備受關(guān)注。在骨修復(fù)這個復(fù)雜的過程中，骨生長因子起著至關(guān)重要的作用。通過在材料中添加活性因子，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)-2（BMP-2），可以顯著縮短修復(fù)時間。BMP-2作為已知成骨能力最強的生長因子之一，能夠刺激DNA的合成和細(xì)胞的復(fù)制，從而促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞定向分化為成骨細(xì)胞，將其負(fù)載于骨修復(fù)材料上，能有效促進(jìn)斷骨再生。
然而，含BMP-2的骨修復(fù)材料屬于藥械組合產(chǎn)品，注冊審評難度較大。目前，中國僅有四款添加BMP-2的骨修復(fù)材料獲得批準(zhǔn)。特別的是，這四款產(chǎn)品均使用的是人重組BMP-2。人重組BMP-2通過基因工程重組技術(shù)制備，具有優(yōu)異的成骨誘導(dǎo)作用、生物活性和生物相容性。且人重組BMP-2的分離純化工藝更成熟，原料資源豐富，成本相對較低，而直接從動物骨組織中提取的BMP-2存在含量有限，分離提純成本高等問題。
■ 骨修復(fù)再生在研產(chǎn)品：軟骨再生材料火熱
從獲批產(chǎn)品的臨床用途看，我國骨修復(fù)再生產(chǎn)品存在三個不足之處。
一是當(dāng)前臨床應(yīng)用的材料類型較為局限，需要納入更多骨誘導(dǎo)再生能力強的新材料，加強新型生物再生材料相關(guān)技術(shù)工藝的研究。
二是缺少用于承重部位大段骨填充的產(chǎn)品，這主要是由于材料的骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性以及血管誘導(dǎo)活性不能很好地平衡，導(dǎo)致材料修復(fù)再生的時效性和區(qū)域性嚴(yán)重受限，對于大段骨缺損往往難以快速有效重建。
三是軟骨修復(fù)再生材料稀少，由于軟骨具有無血管和接近無細(xì)胞的特性，其再生能力受到很大限制。然而，軟骨損傷在骨科臨床中同樣常見，且對患者的生活質(zhì)量影響深遠(yuǎn)，需要更多關(guān)注軟骨再生技術(shù)的研究和開發(fā)。
為了填補這些空白，國內(nèi)企業(yè)紛紛基于生物再生材料開啟了創(chuàng)新性研究。其中，適應(yīng)癥創(chuàng)新方面，關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)產(chǎn)品成為了企業(yè)研發(fā)的熱點。
軟骨組織中不含血管、淋巴管等結(jié)構(gòu)，且關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的軟骨細(xì)胞密度較低并缺乏主動分裂的能力，損傷后軟骨自我修復(fù)的能力非常有限。目前，臨床上有三種常見的軟骨再生技術(shù)，包括微骨折（MF）、自體軟骨細(xì)胞植入（ACI）和自體/異體軟骨移植等，但都有各種局限性和缺點，臨床痛點明顯，開發(fā)新型的軟骨修復(fù)材料和技術(shù)具有迫切的臨床需求?！吨袊幤繁O(jiān)管科學(xué)行動計劃第二批重點項目》已經(jīng)將軟骨再生材料作為一項研究內(nèi)容。
創(chuàng)傷修復(fù)是指機體由于外傷或其他原因造成皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺損后，局部組織通過再生、重建進(jìn)行修補恢復(fù)的一系列病理、生理過程。
有研究表明，我國難愈性創(chuàng)面的主要病因已由過去的“創(chuàng)傷型”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;疾病型”。隨著人口老齡化趨勢加速，除了燒傷、交通傷等急性創(chuàng)面外，糖尿病足、靜脈性潰瘍、壓瘡等慢性創(chuàng)面，以及其他原因?qū)е碌木弥尾挥膹?fù)雜創(chuàng)面發(fā)病率逐年攀升。
傳統(tǒng)的創(chuàng)傷修復(fù)材料主要側(cè)重于保護(hù)創(chuàng)面，在誘導(dǎo)組織再生方面表現(xiàn)欠佳。如今，如何加速創(chuàng)面愈合、促進(jìn)組織再生并減少瘢痕形成，已成為創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域研究的重中之重。在這一背景下，生物再生材料憑借其獨特的優(yōu)勢在創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域大放異彩。
■ 獲批情況分析：PRP、硬腦（脊）膜產(chǎn)品較多
根據(jù)蛋殼研究院統(tǒng)計，一共有84款國產(chǎn)創(chuàng)傷修復(fù)材料獲得NMPA批準(zhǔn)。創(chuàng)傷修復(fù)細(xì)分方向眾多，按照應(yīng)用場景的不同，可將創(chuàng)傷修復(fù)細(xì)分為富血小板血漿（PRP）制備器、硬腦（脊）膜補片、組織工程皮膚、疝修復(fù)生物補片、周圍神經(jīng)修復(fù)材料等。
獲得NMPA批準(zhǔn)的國產(chǎn)創(chuàng)傷修復(fù)產(chǎn)品分類 數(shù)據(jù)來源：NMPA，蛋殼研究院制圖
在研方面，企業(yè)在創(chuàng)傷修復(fù)板塊的在研產(chǎn)品呈現(xiàn)出了多樣化的特點，包括生物活性人工皮膚、小口徑人工血管、子宮內(nèi)膜修復(fù)產(chǎn)品、盆底修復(fù)產(chǎn)品等。同時，生物3D打印、絲素蛋白等新技術(shù)、新材料在創(chuàng)傷修復(fù)中的應(yīng)用也有望加深。
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