圖：重磅藥物“專利懸崖”時(shí)間，來源：錦緞研究院
不同于創(chuàng)新藥在研發(fā)上的比拼，生物類似藥則是在確定的路徑之下，比拼不同的工藝與速度，這也給了一向擅長(zhǎng)“Fast-Follow”的國(guó)內(nèi)藥企創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。經(jīng)過多年的沉淀，我國(guó)已經(jīng)涌現(xiàn)出一批具備全球競(jìng)爭(zhēng)力的藥企，相關(guān)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)的生物類似藥研發(fā)管線位列全球之最。
不過在一片利好的背后，則是生物類似藥存在全面集采的可能，猶如懸在頭上的達(dá)摩克利斯之劍。事實(shí)上，在省級(jí)集采中，已有多個(gè)省份進(jìn)行了生物類似藥集采小規(guī)模嘗試，如2022年廣東省和安徽省的集采中都包含了利妥昔單抗生物類似藥。
鑒于此，生物類似藥距離集采還有多遠(yuǎn)？
一直以來，F(xiàn)DA對(duì)于生物類似藥的態(tài)度都較為謹(jǐn)慎，實(shí)行“可互換資格”制度。所謂“可互換資格”指的是，在任何生物藥處方的變更中，保險(xiǎn)公司、PBM或藥店只能使用可互換的生物類似藥對(duì)原研產(chǎn)品進(jìn)行替換，而其他生物類似藥的使用則被嚴(yán)格限制。
目前在美國(guó)地區(qū)獲得可互換資格的生物類似藥數(shù)量?jī)H有4款，而且2022年8月獲批的雷珠單抗Cimerli還是因被豁免可轉(zhuǎn)換研究才得以快速上市并獲得可互換資格。這些情況表明，F(xiàn)DA對(duì)于可轉(zhuǎn)換資格的態(tài)度早已開始放松，藥企們也難有那么多的資金與經(jīng)歷投入到可轉(zhuǎn)換研究中。
如此背景下，這一謹(jǐn)慎的政策，最終在FDA發(fā)布的《生物類似藥和可互換生物類似藥標(biāo)簽指南草案》中被取消，這也間接助推了美國(guó)生物類似藥的推廣與應(yīng)用。參考對(duì)轉(zhuǎn)換研究無要求的歐洲地區(qū)的數(shù)據(jù)，阿達(dá)木單抗市場(chǎng)中生物類似藥銷量份額高達(dá)66%，美國(guó)市場(chǎng)的生物類似藥市場(chǎng)份額將得到明顯提升。
美國(guó)市場(chǎng)對(duì)于生物類似藥態(tài)度的寬松，使其有望成為中國(guó)生物類似藥重點(diǎn)布局的市場(chǎng)。
以“神藥”阿達(dá)木單抗為例，其原研藥為占據(jù)全球多年“藥王”寶座的修美樂，于2002年底獲批上市。2011年11月，當(dāng)時(shí)的“藥王”立普妥專利到期，修美樂趁此契機(jī)以94.8以美元在2012年首次登頂“藥王”寶座，并在這一位置上一坐就是十一年。
在美國(guó)市場(chǎng)中，修美樂的專利要到2023年才到期，但在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，修美樂的專利早在2017年就已經(jīng)到期，這也使得國(guó)內(nèi)藥企能夠在第一時(shí)間就開始研發(fā)阿達(dá)木單抗生物類似藥。
此后短短五年間，便先后有海正藥業(yè)的安健寧（2019年12月）、信達(dá)生物的蘇立信（2020年9月）、復(fù)宏漢霖的漢達(dá)遠(yuǎn)（2020年12月）、正大天晴的泰博維（2022年1月）、君實(shí)生物/邁威生物的君邁康（2022年2月）、神州細(xì)胞的安佳潤(rùn)（2023年6月）共7款阿達(dá)木單抗生物類似藥獲批上市。在研產(chǎn)品中，還包括泰康生物、華蘭生物、武漢生物所、丹紅制藥、通化東寶等20余家藥企的阿達(dá)木單抗生物類似藥處于不同時(shí)期的研發(fā)階段。
除了阿達(dá)木單抗以外，目前已獲批的國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗共有10款、國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗4款、英夫利昔單抗4款、利妥昔單抗3款、地舒單抗3款、托住單抗2款。
在當(dāng)初的頂層設(shè)計(jì)中，或許未曾預(yù)料到生物類似藥賽道會(huì)在短短的時(shí)間內(nèi)就變得如此擁擠，但擅長(zhǎng)工程學(xué)的國(guó)人還是讓這一賽道開始內(nèi)卷。雖然第九批國(guó)采生物類似藥仍“缺席”，但在“萬物可集采”的行業(yè)政策背景下，生物類似藥納入全國(guó)帶量采購(gòu)只是時(shí)間問題。
對(duì)于集采投資者談之色變。一旦生物類似藥開始全面集采，如今的內(nèi)卷就極有可能掀起一輪價(jià)格戰(zhàn)。但從用戶民眾角度而言，用到更便宜的好藥總是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的第一性。
因此，毋論怎樣糾結(jié)，對(duì)于高質(zhì)量仿制藥、原研藥集群而言，只有為最廣泛患者用的起，最終走向集采的產(chǎn)品，才算是具備普遍意義競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品。
之于生物類似藥而言，進(jìn)入集采時(shí)代，可能要走過三橋。
（1）第一座橋：臨床替代
關(guān)于生物制品能否在臨床上互相取代的問題，尚未得到充分確認(rèn)。我國(guó)藥品集中采購(gòu)能夠順利執(zhí)行的核心在于參與競(jìng)標(biāo)的藥品之間具備互換性。化學(xué)藥品在通過一致性評(píng)價(jià)后，將具有相同活性成分、劑型和治療效果的藥品歸為一組進(jìn)行競(jìng)標(biāo)，中標(biāo)藥品可以取代未中標(biāo)藥品在臨床治療中使用。
可是，生物藥由于其分子量龐大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變以及生產(chǎn)過程繁瑣，原研藥與各類生物仿制藥在療效、安全性和免疫原性等方面可能存在差異，若輕易替換使用可能會(huì)引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
圖：生物類似藥與仿制藥區(qū)別，來源：天風(fēng)證券
（2）第二座橋：適應(yīng)癥拓展
生物藥的適用范圍并不是自動(dòng)擴(kuò)展的。相對(duì)于化學(xué)藥品，只要證實(shí)仿制藥品與原研藥的一致性，化學(xué)仿制藥便可以自動(dòng)獲得與原研藥相同的適用范圍。
然而，對(duì)于生物類似藥并不能自動(dòng)享有這一權(quán)益。根據(jù)我國(guó)現(xiàn)行的法規(guī)，每一種生物類似藥的適應(yīng)癥都必須單獨(dú)提出申請(qǐng)并提供相應(yīng)的證據(jù)，只有在獲得批準(zhǔn)后，才能擁有相應(yīng)的適應(yīng)癥。
2021年2月，我國(guó)的藥品監(jiān)管部門發(fā)布了《生物仿制藥相似性評(píng)估及適應(yīng)癥擴(kuò)展技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中明確指出“生物類似藥不能自動(dòng)繼承原研藥的所有適應(yīng)癥”，并強(qiáng)調(diào)“適應(yīng)癥的擴(kuò)展應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性和目標(biāo)適應(yīng)癥的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)案分析”，這實(shí)際上就是規(guī)定了每種適應(yīng)癥都需要單獨(dú)申請(qǐng)和提供證據(jù)。
在這種背景下，生物藥的集中采購(gòu)必須重視各種產(chǎn)品在適應(yīng)癥方面的差異，避免中標(biāo)產(chǎn)品出現(xiàn)適用范圍外的用藥問題。
（3）第三座橋：產(chǎn)能拓展
生物藥的產(chǎn)能往往比較受限，短期內(nèi)改變供應(yīng)量的難度較大。為保證中標(biāo)藥品的供應(yīng)穩(wěn)定性，產(chǎn)能保障一直是藥品帶量集采中最重要的議題之一。通常在每次帶量集采中，管理部門都會(huì)要求投標(biāo)企業(yè)提交產(chǎn)能儲(chǔ)備及原料藥采購(gòu)鏈的介紹，以評(píng)估企業(yè)中標(biāo)后能否保障穩(wěn)定供貨的能力。
基于以往經(jīng)驗(yàn)，化學(xué)藥帶量集采開標(biāo)后，企業(yè)需要花費(fèi)數(shù)月時(shí)間進(jìn)行準(zhǔn)備，而生物藥的生產(chǎn)工藝更為復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)線的要求更高，擴(kuò)產(chǎn)和量產(chǎn)可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。這些因素預(yù)示著，掌握更低成本產(chǎn)能，將是生物藥廠商未來構(gòu)建核心護(hù)城河的重心工作之一。
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