而在反映MRD終點(diǎn)與研究長期終點(diǎn)相關(guān)性的試驗(yàn)水平方面，結(jié)果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關(guān)性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于進(jìn)展后交叉或接受其他線數(shù)的治療，MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出弱至中等相關(guān)；而在NDTinE中，MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出中等至強(qiáng)相關(guān)。
i2TEAMM研究則納入了20項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究，對超過1.2萬名新診斷及復(fù)發(fā)難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以評估早期MRD終點(diǎn)（9個(gè)月及12個(gè)月MRD陰性率）是否能作為預(yù)測長期臨床獲益的早期終點(diǎn)。
結(jié)果顯示，9個(gè)月MRD陰性與PFS終點(diǎn)，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達(dá)到3.06、9.80和8.24，顯示出強(qiáng)相關(guān)性；在OS終點(diǎn)中，也顯示出強(qiáng)相關(guān)性。
而在試驗(yàn)水平方面，結(jié)果顯示，9個(gè)月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點(diǎn)均呈中等強(qiáng)度相關(guān)。
綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認(rèn)為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點(diǎn)。
越來越多數(shù)據(jù)分析證明，使用MRD作為替代終點(diǎn)的時(shí)機(jī)或許已經(jīng)成熟。
總體上，F(xiàn)DA認(rèn)可上述兩個(gè)獨(dú)立Meta分析的方法和結(jié)果。與此同時(shí)，基于兩個(gè)申請人提交的所有數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA還開展了額外的Meta分析，以驗(yàn)證利用所有數(shù)據(jù)是否會影響結(jié)果或結(jié)論。
結(jié)果顯示，個(gè)體患者水平，在所有不同MM人群中，9個(gè)月與12個(gè)月MRD陰性與PFS和OS分別顯示出強(qiáng)相關(guān)性；試驗(yàn)水平方面，MRD與PFS在多數(shù)疾病亞組中顯示出弱至中等的相關(guān)性，NDTinE亞組中顯示出強(qiáng)相關(guān)性；MRD與OS的相關(guān)性總體更弱。
雖然MRD的改善可能無法預(yù)測長期臨床益處的風(fēng)險(xiǎn)，但FDA也指出這是使用任何早期終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。
如果FDA最終同意以MRD作為替代終點(diǎn)，這將意味著骨髓瘤新藥開發(fā)的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，藥企的臨床時(shí)間將大大縮短，藥物能夠更快地到達(dá)患者手中。
在此前的美國血液學(xué)會年會上，來自Atrium Health的醫(yī)學(xué)博士 Peter Voorhees 提出了一項(xiàng)假設(shè)的3期試驗(yàn)，該試驗(yàn)將針對強(qiáng)生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時(shí)美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細(xì)胞移植條件的一線患者。
根據(jù)Voorhees的計(jì)算，為了在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示PFS益處，該試驗(yàn)需要招募1700多名患者，并且需要近10年的時(shí)間才能達(dá)到最終的PFS分析。
但如果基于MRD作為替代終點(diǎn)，情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發(fā)性骨髓瘤的醫(yī)生研究員拉胡爾·班納吉估計(jì)，在某些情況下，基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個(gè)月就開始顯現(xiàn)。
負(fù)責(zé)EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗(yàn)開始3年后，就可以讀出有意義的、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的MRD改善。
而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點(diǎn)，研究結(jié)果可在9至12個(gè)月內(nèi)獲得，而不是5年多的時(shí)間。
那么，如何應(yīng)用MRD加速M(fèi)M新藥研發(fā)呢？
根據(jù)FDA的補(bǔ)充說明，在傳統(tǒng)的“后線單臂-前線隨機(jī)對照”的兩個(gè)試驗(yàn)開發(fā)方法中，MRD可以在復(fù)發(fā)難治MM的后線治療的單臂研究中替代ORR，基于MRD和DOR的緩解時(shí)間以獲得加速批準(zhǔn)，并繼續(xù)在前線治療的隨機(jī)對照研究中，將MRD作為次要終點(diǎn)進(jìn)一步驗(yàn)證。
另一種方式則是FDA推薦的 “單一試驗(yàn)方法”，可以基于一個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)中的MRD評估，如MRD未達(dá)陽性仍可繼續(xù)研究，再通過同一試驗(yàn)中對長期臨床結(jié)果進(jìn)行隨訪，基于PFS和OS等長期獲益獲得常規(guī)批準(zhǔn)。
當(dāng)然，這仍存在一些局限性和不確定性。比如，可能由于時(shí)間原因，CAR-T療法的試驗(yàn)未被納入meta分析。此外，各試驗(yàn)的評估時(shí)間和隨訪時(shí)間各不相同。
此外，由于試驗(yàn)需要滿足一些預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)才能納入meta分析，因此結(jié)果可能無法反映其他未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)中MRD與PFS之間的關(guān)系。
而在去年《臨床癌癥研究》發(fā)表的一篇文章中，包括腫瘤學(xué)主任Richard Pazdur在內(nèi)的FDA官員指出了，過去使用MRD的血液瘤藥物應(yīng)用存在的幾個(gè)問題。如在評估的癌癥類型中，多發(fā)性骨髓瘤“盡管提交數(shù)量最多，但MRD數(shù)據(jù)的接受率最低”。
FDA指出，主要問題源于檢測MRD的檢測方法。在許多情況下，基于NGS的檢測無法鑒定出適合追蹤的惡性腫瘤。FDA表示，這些缺失的數(shù)據(jù)使整體結(jié)果無法解釋。
FDA專家小組提出的另一個(gè)擔(dān)憂是，開放MRD方法可能對藥物開發(fā)產(chǎn)生潛在的意外后果。由于過于關(guān)注MRD，藥企可能會放棄不顯示早期MRD信號的有效藥物。這也是為什么FDA更推薦采用“單一試驗(yàn)”方法。
雖然關(guān)于如何最好地使用MRD仍然存在懸而未決的問題，但FDA也表示，進(jìn)行的薈萃分析代表了對MRD的穩(wěn)健評估，支持其預(yù)后價(jià)值，提供有關(guān)MRD評估適當(dāng)時(shí)機(jī)的信息，并表明MRD可能適合用作支持加速批準(zhǔn)的中間臨床終點(diǎn)。
不過，MRD與其他支持加速批準(zhǔn)的臨床終點(diǎn)一樣，一切的前提是最終能夠證明長期獲益。而隨著監(jiān)管的轉(zhuǎn)變，MRD或許也將再次迎來一個(gè)加速發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
全球范圍內(nèi)，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識；而實(shí)體瘤MRD檢測的臨床研究，同樣熱火朝天。包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域，MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。
可以確定的是，未來MRD檢測并不會局限在血液瘤領(lǐng)域，更會在實(shí)體瘤領(lǐng)域大展拳腳。當(dāng)然，從敏感性、克隆異質(zhì)性、可及性和樣本要求等方面來看，實(shí)體瘤MRD對于技術(shù)的要求更高。
任何時(shí)候，可靠的檢測技術(shù)獲得的MRD都是預(yù)后管理的重要指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上，才能更進(jìn)一步研究、揭示其與腫瘤臨床終點(diǎn)、患者長期獲益間的關(guān)系。
這一次，F(xiàn)DA專家的全票支持，意味著多年MRD終獲認(rèn)證，這或許是腫瘤藥物臨床終點(diǎn)變化的一個(gè)開端。
對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說，未來幾年，令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來指導(dǎo)臨床及治療決策。
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