安全性方面，NexCAR19因ICANS的缺失、細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間較短以及3/4級CRS的發(fā)生率較低。
ImmunoACT表示，這是因?yàn)镹exCAR19與美國其他獲批的CAR-T療法相似，但在關(guān)鍵方面卻截然不同。在現(xiàn)有的商業(yè)療法中，CAR末端的抗體片段通常來自小鼠，這限制了其耐久性，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)將其識別為外來的并最終消除它。因此，在NexCAR19中，ImmunoACT將人類蛋白質(zhì)添加到小鼠抗體中，以逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。
關(guān)于NexCAR19的成功推出，巴西圣保羅腫瘤集團(tuán)的血液學(xué)家雷納托·庫尼亞表示，“這是一個(gè)非常積極的消息”，印度的產(chǎn)品可以為其他低收入和中等收入國家提供先進(jìn)的細(xì)胞療法鋪平道路。
那么問題來了，當(dāng)全世界的CAR-T療法，因其制備成本等種種因素，價(jià)格居高不下之際，印度是怎么把價(jià)格打下來的呢？
ImmunoAct將實(shí)現(xiàn)成本大幅降低的原因，總結(jié)為三點(diǎn)。
首先，為了削減成本，該團(tuán)隊(duì)完全在印度開發(fā)、測試和制造該產(chǎn)品，本土的勞動力比高收入國家便宜。
印度本土人力成本更低這是毋庸置疑的。事實(shí)上，過去多年來，國內(nèi)生物科技的蓬勃發(fā)展，也受益于這種勞動力紅利。
在Caring Cross與巴西Fiocruz合作中，同樣提到通過巴西本土化生產(chǎn)能夠大幅降低成本。
即所謂的床旁制造。對于離體基因治療（包括CAR-T細(xì)胞），患者細(xì)胞被提取并冷凍保存，然后被運(yùn)送到由提供治療的公司運(yùn)營的集中設(shè)施，這些設(shè)施通常在歐洲、美國或中國。如果患者碰巧遠(yuǎn)在巴西、印度或?yàn)醺蛇_(dá)等地，將會產(chǎn)生高昂的額外費(fèi)用。床旁制造可以改變這種狀況。
其次，ImmunoAct表示找到了更便宜的方式來大規(guī)模生產(chǎn)工程化細(xì)胞，可以進(jìn)一步降低成本。
關(guān)于這一點(diǎn)，或許可以參考2022年印度韋洛爾基督教醫(yī)學(xué)院院長Vikram Mathews領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)分析。
這項(xiàng)分析是該學(xué)術(shù)健康中心I期臨床試驗(yàn)臨床前安全性測試的一部分，使用Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy全自動封閉系統(tǒng)，避免了對工業(yè)級潔凈室的需求，因?yàn)橥ǔ碚f潔凈室的維護(hù)費(fèi)用很高。這樣一來，在印度可以以35107美元的價(jià)格生產(chǎn)即時(shí)CAR-T細(xì)胞。
但人力生產(chǎn)成本只是一部分，對于CAR-T療法來說，耗材帶來的成本更高。
眾所周知，細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)化過程中，病毒載體的生產(chǎn)是其中最難的環(huán)節(jié)之一。而且病毒載體制備價(jià)格高，約占CAR-T總體生產(chǎn)成本的40%。
去年，海外生物科技媒體Fierce Pharma報(bào)道稱，傳奇生物/強(qiáng)生的CAR-T療法，或因病毒載體供不應(yīng)求導(dǎo)致產(chǎn)能不足，只能暫停進(jìn)軍英國市場。
這意味著，要想在CAR-T療法領(lǐng)域出人頭地，不僅需要解決研發(fā)問題，還必須解決病毒載體的供應(yīng)和成本問題。
關(guān)于這一點(diǎn)，ImmunoAct表示，為了將CAR引入T細(xì)胞，研究人員通常使用慢病毒載體。這很昂貴，在美國，為50人的試驗(yàn)購買足夠的慢病毒載體可能花費(fèi)高達(dá)80萬美元，而ImmunoACT的科學(xué)家自己制造了這種基因遞送載體。
ImmunoAct創(chuàng)始人Purwar曾表示，發(fā)展本地知識產(chǎn)權(quán)（IP）是向服務(wù)不足的人群提供創(chuàng)新療法的一步。“我們降低這些高端技術(shù)成本的唯一方法是擁有這些技術(shù)。”
在過去的十年中，他和他的團(tuán)隊(duì)獲得了三項(xiàng)專利，涉及新版CAR載體（一種專有的慢病毒基因遞送載體）和制造工藝。根據(jù)谷歌專利，2019年印度理工學(xué)校孟買分校便提交了一份《一種新型人源化抗CD19嵌合抗原受體及其核酸序列及其制備方法》專利申請。
Purwar表示，他的目標(biāo)是擁有所有知識產(chǎn)權(quán)，即是為了降低成本，也希望在其他國家進(jìn)行商業(yè)化。目前其專利正在美國申請。
此前，泰國瑪希隆大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種抗CD19 CAR-T療法，并授權(quán)給泰國的Genepeutic Bio公司。該療法預(yù)計(jì)通過降低慢病毒載體的成本，能使產(chǎn)品價(jià)格降低80%，預(yù)計(jì)將于今年底在泰國獲批。
Genepeutic Bio本身也是一家CDMO，擁有泰國首個(gè)獲得 GMP 認(rèn)證的細(xì)胞和基因治療制造工廠。可以看到，不管是巴西、印度還是泰國，降低CAR-T療法價(jià)格的方式核心均離不開慢病毒載體。
正如前文所說，病毒載體生產(chǎn)產(chǎn)能緊張、供不應(yīng)求，造成這一現(xiàn)象的原因與病毒載體的生產(chǎn)工藝密切相關(guān)。
通過特定的方法，才能將病毒轉(zhuǎn)化為安全有效的載體。這也是細(xì)胞療法生產(chǎn)過程中的技術(shù)壁壘最高的一環(huán)。目前，上市的CAR-T療法在病毒載體制備方面，多采用“瞬時(shí)轉(zhuǎn)染”技術(shù)，即直接將包含目的基因和包裝輔助蛋白基因的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中，瞬時(shí)包裝出病毒載體。
“瞬時(shí)轉(zhuǎn)染”技術(shù)的規(guī)模放大受到制劑耗材價(jià)格昂貴的限制。轉(zhuǎn)染過程中需要大量質(zhì)粒，而質(zhì)粒的售價(jià)極為高昂。因?yàn)橘|(zhì)粒產(chǎn)業(yè)化難度較高，符合GMP要求的質(zhì)粒，在產(chǎn)能不足時(shí)可能飆升至每克10至30萬美元。如此高昂的質(zhì)粒價(jià)格，使得病毒載體成本居高不下。
復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制，高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)需求，加上細(xì)胞療法公司大多為初創(chuàng)企業(yè)，產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)有限等因素，使得不少公司選擇病毒載體CDMO外包。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì)，基因治療外包滲透率超過65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%。
外包也意味著會增加生產(chǎn)的流程和成本，某種程度上，也等于將命運(yùn)交到別人手中。在經(jīng)歷病毒載體短缺危機(jī)后，強(qiáng)生/傳奇決定自行生產(chǎn)病毒載體。
回到國內(nèi)來說，CAR-T企業(yè)也均在努力打破CAR-T療法當(dāng)前面臨的困境。
由于高價(jià)導(dǎo)致的可及性難題，藥企一直想辦法解決。除了推動產(chǎn)品進(jìn)入商保，今年1月，復(fù)星凱特還進(jìn)行創(chuàng)新支持嘗試，推出按療效價(jià)值支付計(jì)劃，假如3個(gè)月沒達(dá)到完全緩解指標(biāo)，患者自費(fèi)購藥款將退還一半，最高可返還60萬元。
這已經(jīng)是很大的進(jìn)步，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
目前來看，產(chǎn)業(yè)技術(shù)的更新是最有可能的破局點(diǎn)。定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設(shè)備、復(fù)雜的供應(yīng)鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價(jià)格居高不下的核心原因，自然也是改進(jìn)的方向。
原材料國產(chǎn)化替代程度提升，生產(chǎn)工藝優(yōu)化等等，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的改善，都有可能帶來CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格在現(xiàn)有價(jià)格基礎(chǔ)上大幅下降，再結(jié)合惠民保商業(yè)保的多種保障，CAR-T成為大部分患者可及的療法并非遙不可及。
目前，包括藥明巨諾、恒潤達(dá)生、科濟(jì)藥業(yè)等藥企在病毒載體等方面嘗試攻堅(jiān)，希望能夠帶來更低的生產(chǎn)成本，惠及更多患者。
與此同時(shí)，也有部分藥企在技術(shù)層面嘗試突圍，在探索異體CAR-T、CAR-NK等通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品方式，以降低最終的生產(chǎn)成本。
面對行業(yè)困境，一場打破瓶頸的產(chǎn)業(yè)突圍賽早已打響。期待隨著國內(nèi)藥企的持續(xù)探索，CAR-T療法在國內(nèi)的可及性得到持續(xù)提升。
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