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在醫(yī)藥寒冬中，ADC（抗體藥物結(jié)合物）“風(fēng)景這邊獨(dú)好的”熱鬧了一波，但最近開始逐漸從交易期的過度火爆，進(jìn)入到平穩(wěn)的臨床數(shù)據(jù)兌現(xiàn)期。
醫(yī)藥行業(yè)不缺尋找新的興奮劑的慣性，跨國藥企替大家做出了選擇。2023年末，禮來、百時(shí)美施貴寶掀起新一波放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）收購潮，并把RDC價(jià)值抬到幾十億美金的歷史新高。投融資領(lǐng)域也相當(dāng)活躍，醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，截至2023.12.15，2023年全球放射性藥物一級市場融資事件達(dá)9.8億美元，較2022年增長42.9％，早期至A輪融資輪次占比較大。
早在ADC的“廣告語”“萬物皆可偶聯(lián)”的概念出來之前，人們更熟悉另一種廣義的說法——靶向放射性配體療法（RLT）。
RDC因?yàn)?ldquo;核彈”的大眾熱度，是一個(gè)比ADC更有魅力的故事。
RDC/RLT就像在人體的腫瘤內(nèi)精準(zhǔn)投放“核彈”，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，又要保障人體這一方寸之地其它部位的安全。它的原理是利用靶向配體的精準(zhǔn)定位，將放射性核素送到靶標(biāo)。核素即放射性同位素，指可以產(chǎn)生α、β 或 γ 放射線的金屬或非金屬元素。這些核素可以發(fā)生衰變產(chǎn)生放射性射線，消滅增殖的癌細(xì)胞。使用不同的醫(yī)用核素可以達(dá)到不同的診斷或治療的效果 ，部分核素既能用于診斷也能用于治療。
RDC結(jié)構(gòu)示意圖
ADC有過被PD-1搶風(fēng)頭的低落時(shí)刻，治療性RDC藥物在一眾競爭者面前也并非一開始就被認(rèn)可，商業(yè)化前景不樂觀，也沒有引起華爾街的興趣。2016年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了11款RDC藥物——大部分都是診斷用RDC。
直到2018年，諾華從AAA公司收購來的Lutathera獲得FDA批準(zhǔn)上市，才打破這一僵局。Lutathera用于治療生長抑素受體（SSTR）陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2022年3月23日，諾華收購Endocyte獲得的Pluvicto®獲FDA批準(zhǔn)，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性前列腺癌 (mCRPC)成人患者。
第一三共的8201，拯救了整個(gè)ADC賽道；而 RDC 賽道中的Pluvicto僅用兩年時(shí)間站在10億美元分子俱樂部的門口，比DS-8201還要快。從患者基數(shù)來看，前列腺癌患者群體少于8201的乳腺癌患者群體，更加說明RDC銷量增長的含金量。
RDC如今慢慢開始被注意到，一方面是其它技術(shù)都迎來自己部分瓶頸，而放療作為一種經(jīng)典的抗腫瘤療法仍有自己不可替代的空間；另一邊，ADC領(lǐng)域里各種偶聯(lián)技術(shù)的成熟，也推動(dòng)了RDC行業(yè)的發(fā)展。
然而，RDC藥物有一些開發(fā)難點(diǎn)。范恩柯爾創(chuàng)始人習(xí)寧表示，核素在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用的過程中有較高的公共安全壁壘，但是，隨著國家政策的放開和指導(dǎo)原則的發(fā)布，放射性藥物的生產(chǎn)門檻已經(jīng)大大降低。
RDC還很年輕，產(chǎn)業(yè)鏈上游的發(fā)展剛剛開始。習(xí)寧認(rèn)為，RDC當(dāng)下所處的階段一如2011年的ADC。那一年，武田制藥和西雅圖遺傳學(xué)公司聯(lián)合開發(fā)的ADC藥物安適利剛剛獲批在美國上市。
早在諾華第一款RDC產(chǎn)品開始穩(wěn)步放量之前，核素作為一款治療產(chǎn)品，已經(jīng)有100多年的應(yīng)用了。
1905，居里夫人提煉出放射性元素鐳后，親自指導(dǎo)使用鐳針進(jìn)行放射性同位素插入治療。放射性核素從這時(shí)走進(jìn)臨床。還沒有靶向治療概念的時(shí)候，治療性核藥只能尋找具有天然靶向的放射性核素。比如被甲狀腺高度選擇性攝取的碘-131，作用于骨轉(zhuǎn)移灶的氯化鐳(223RaCl)、氯化鍶（89SrCl）等。
隨著病理學(xué)研究的深入，與疾病相關(guān)的特異性靶點(diǎn)越來越被人們所熟知，在此基礎(chǔ)上，放射性藥物的研發(fā)也越來越注重靶向性。繼前輩ADC后，放射性藥物也打開視角，有了RDC概念。
ADC和RDC思路一致，但區(qū)別也很明顯。
ADC藥物在安全性上的挑戰(zhàn)不少。ADC的本質(zhì)是為小分子化療藥物提供殺傷腫瘤的導(dǎo)航和橋梁，逃不開化療藥物的耐藥性和毒性。ADC細(xì)胞毒素需要在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行釋放，對靶點(diǎn)的選擇有更多的限制性。
RDC的有效載荷是放射性核素，除了直接發(fā)揮細(xì)胞殺傷或顯像作用，還有具有遠(yuǎn)端效應(yīng)，在體內(nèi)的穩(wěn)定性和安全性更高。同時(shí)RDC具有和其他的抗腫瘤藥物作用機(jī)制不同的特點(diǎn)，使得RDC聯(lián)合治療的空間更大。不同于ADC的大分子抗體導(dǎo)向，RDC的靶向配體可以是小分子或多肽，分子量小，進(jìn)入細(xì)胞的效率更高，而且成本低、改構(gòu)更容易。
諾華在商業(yè)上的成功，證明了RDC的價(jià)值。諾華的Pluvicto在2023年銷售額達(dá)到9.8億美元，同比增長261%。Lutathera2023年銷售額增長至6.05億美元，同比增長28%。這兩款治療性RDC奠定了諾華在RDC領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)地位，也在宣告RDC時(shí)代的來臨。
外行看銷量，內(nèi)行看的是應(yīng)用前景。
習(xí)寧提到，根據(jù)目前技術(shù)上的成熟度，RDC藥物的治療領(lǐng)域不限于腫瘤，在其他的領(lǐng)域包括心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有用武之地。“這對我們從業(yè)者來說是很重要的。”
畢竟，腫瘤賽道雖然很大，但相比整個(gè)疾病領(lǐng)域，也只是很小一部分。
RDC的看點(diǎn)一直在MNC身上。雖然都是靠收購入場，但時(shí)機(jī)和眼光很重要，今日的RDC風(fēng)向標(biāo)諾華并不是最早入局者。
2002年，渤健、拜耳、Spectrum共同推出首款RDC藥物Zevalin，用于治療CD20陽性的非霍奇金淋巴瘤。次年，由GSK和Corixa聯(lián)合開發(fā)的RDC藥物Bexxar獲FDA批準(zhǔn)上市，同樣是用于治療CD20陽性的非霍奇金淋巴瘤。
這兩種藥物的臨床結(jié)果都是令人信服的，可惜生不逢時(shí)，這一適應(yīng)證里羅氏的三朵金花之一利妥昔單抗成了絕對的統(tǒng)治。而另一邊，當(dāng)時(shí)醫(yī)生對放射性藥物的接受度還比較低，Zevalin和Bexxar成為最后的治療手段，商業(yè)上不盡人意。渤健和GSK就此在核藥賽道偃旗息鼓。
拜耳沒有離開，2013年以29 億美元收購挪威制藥公司 Algeta，獲得了FDA批準(zhǔn)的首個(gè)α-粒子輻射放射性治療藥物Xofigo。Xofigo?于治療已擴(kuò)散??骼的前列腺癌，商業(yè)表現(xiàn)明顯優(yōu)于Zevalin和Bexxar，達(dá)到峰值時(shí)每年銷售額達(dá)到3億-4億美元。
Xofigo年銷量
可惜Xofigo的巔峰不長，前有安斯泰來Xtandi和強(qiáng)生Zytiga，諾華也很快追擊。諾華的Pluvicto棋高一招，并不局限于主要在骨轉(zhuǎn)移的患者，該療法在更廣泛的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中具有應(yīng)用潛力。
從Xofigo到Pluvicto中間的這些年，許多技術(shù)在革新，小分子藥物靶向技術(shù)的改進(jìn)、放射性核素的發(fā)展、放射性配體制造工藝的進(jìn)展。這些顯著的動(dòng)態(tài)，推動(dòng)了投資的流入，以及并購的增加。
諾華之所以能夠摘到果實(shí)，可能是因?yàn)闇?zhǔn)備更充分。
2018年，諾華放棄消費(fèi)者健康業(yè)務(wù)、分拆了愛爾康，出售掉仿制藥和皮膚病業(yè)務(wù)，騰挪空間擴(kuò)充新治療領(lǐng)域。最終斥60億美元收購AAA公司和生物制藥公司Endocyte，獲得包括兩款RDC藥物。同一年，拜耳花費(fèi)625億美元收購全球農(nóng)化巨頭孟山都。
諾華的成功，讓RDC競爭升級，引發(fā)MNC新一波收購潮。
拜耳2021年收購Noria和PSMA Therapeutics，繼續(xù)擴(kuò)大在前列腺癌產(chǎn)品的優(yōu)勢。阿斯利康、默沙東、強(qiáng)生都盯上了Fusion，前兩者開展臨床合作，進(jìn)行聯(lián)合療法的開發(fā)。強(qiáng)生則在2017年領(lǐng)投了Fusion的A輪融資，從Nanobiotix公司獲得了放射治療增敏劑NBTXR3的全球許可。2023年9月20日，羅氏旗下基因泰克與PeptiDream達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)10億美元的多靶點(diǎn)合作和許可協(xié)議，旨在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型大環(huán)肽-放射性同位素（肽-RI）偶聯(lián)藥物。
最近的兩次交易中，禮來和BMS的收購目標(biāo)放在有臨床后期管線的biotech。禮來通過收購POINT Biopharma Global，獲得兩款處于臨床三期的產(chǎn)品PNT2002、PNT2003；BMS以41億美元的價(jià)格收購核藥生物技術(shù)公司RayzeBio，獲得處于三期階段的RYZ101。
從靶點(diǎn)和適應(yīng)癥來看，這三款產(chǎn)品都在對標(biāo)諾華。RYZ101的特別之處在于在α粒子療法上的嘗試。α粒子較傳統(tǒng)β粒子波長更短、輻射能量更高和對DNA雙鏈殺傷力更強(qiáng)，是一個(gè)創(chuàng)新方向。
在其他藥企埋頭研發(fā)時(shí)，諾華已經(jīng)搶先一步，開始全球建廠。這家在ADC中掉隊(duì)的藥企，把RDC變成自己的主場。
在JPMorgen2024大會(huì)上，CEO Narasimhan對諾華在RDC上的布局表現(xiàn)出十足的底氣，“放射性配體療法能夠在避免一些安全問題的同時(shí)，獲得那么高的療效——而且諾華現(xiàn)在的供應(yīng)完全不受限制，我們認(rèn)為諾華所做的投資是一個(gè)更好的選擇，而不是過度集中在ADC。”
一位業(yè)內(nèi)人士不認(rèn)為其他MNC會(huì)成為跟風(fēng)者。“我覺得RDC的靶點(diǎn)拓展現(xiàn)在剛剛起步。這些跨國藥企都會(huì)做新的靶點(diǎn)，只不過公布出來的是PSMA、SSTR兩個(gè)常見靶點(diǎn)，其他新靶點(diǎn)在還沒到申請專利的節(jié)點(diǎn)時(shí)，是不會(huì)公開的。”
目前在中國乃至全球還處于建立RDC產(chǎn)業(yè)鏈的初級階段。
放射性產(chǎn)品的運(yùn)輸及流通的阻礙正在減少。核藥的半衰期短則一兩個(gè)小時(shí)，以前核藥的全部制備過程是在核藥房完成?，F(xiàn)在可以把前體部分做好，在醫(yī)院的核藥房完成放射性核素的標(biāo)記，更方便醫(yī)生給患者用藥。
為了避免產(chǎn)能短缺，諾華已經(jīng)在嘗試分布式生產(chǎn)模式，在意大利Ivrea和新澤西Millburn投資擴(kuò)大生產(chǎn)能力，并在印第安納州印第安納波利斯建造一座新的放射性配體制造廠，在中國浙江海鹽縣投資設(shè)立一家全新的放射性藥物生產(chǎn)基地——投資總額預(yù)計(jì)將超過6億元人民幣，預(yù)計(jì)在2026年底投入生產(chǎn)。諾華的目標(biāo)是，到2024年及以后，每年至少供應(yīng)25萬劑。根據(jù)Pluvicto進(jìn)軍早期治療行業(yè)的潛力，預(yù)計(jì)其最高銷售額預(yù)期將在20億美元以上。
跨國藥企在前方引路，擺在國內(nèi)藥企面前的依然是亙古不變的兩條路，靠研發(fā)創(chuàng)新和靠生產(chǎn)制造。
國內(nèi)布局者已經(jīng)從四面八方來。除了早有布局的東誠藥業(yè)、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、先通醫(yī)藥，傳統(tǒng)藥企云南白藥和百洋醫(yī)藥，ADC玩家科倫博泰、恒瑞也加入進(jìn)來。
“對于依靠BD和收購入場的大藥企，一方面加強(qiáng)對放射性藥物研發(fā)領(lǐng)域的投入，積極尋找具有轉(zhuǎn)化潛力的研發(fā)項(xiàng)目投資和收購，另一方面需要建立完善的核素供應(yīng)鏈和生產(chǎn)體系，同時(shí)加強(qiáng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通和合作。”習(xí)寧補(bǔ)充說，“但作為自主研發(fā)的biotech根本的出路還是創(chuàng)新，需專注新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化等技術(shù)的創(chuàng)新，提升核心競爭力。”
就像當(dāng)年第二代ADC藥物 T-DM1的追隨者們，在第三代ADC藥物DS-8201面前沒有還手之力。特別是在賽道起步階段，追隨者的風(fēng)險(xiǎn)尤其高。
但，風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇往往并存，能承擔(dān)多大的風(fēng)險(xiǎn)，才配享有多高的回報(bào)。
參考資料：
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