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二級市場冰鎮(zhèn)下探，讓新藥人的心情從熱鬧振奮的J.P. Morgan年會回轉(zhuǎn)。
上周大家關(guān)注的一個事件是，1月17日，中國ADC領(lǐng)域龍頭榮昌生物港股大跌近23%，當(dāng)日榮昌發(fā)布聲明“現(xiàn)金流緊缺說法不實”后，股價卻仍下挫，持續(xù)到本周，已跌超過30%。
同時，港股科倫博泰、樂普生物、康諾亞等ADC公司在上周也有不同程度下跌。
股價集體下挫，和二級市場的氣候息息相關(guān)。美聯(lián)儲減息節(jié)奏暫不明朗，港股流動性不足，投資者信心尚需振作。
但榮昌為什么這次受傷格外嚴(yán)重？若把目光重新聚焦在這位曾經(jīng)的ADC龍頭，會發(fā)現(xiàn)答案其實并不隱晦。
貢獻核心估值的產(chǎn)品遇上了新一代技術(shù)，但公司在新技術(shù)的布局上離落地又還有一段距離；商業(yè)化的步伐邁得有些尷尬：自我造血的蛻變尚需時日，在戰(zhàn)略發(fā)展方面公司開支居高不下。在一個環(huán)境下行時期，卡在了biotech和pharma之間。
好在，對于榮昌來講，外部環(huán)境又在改善。2023年，“出海”是中國新藥行業(yè)的關(guān)鍵詞之一，ADC在其中又是重中之重。
InScienceWeTrust BioAdvisory統(tǒng)計，2023年，中國共有18起ADC管線對外授權(quán)的交易發(fā)生，數(shù)量全球占比第一；交易總額209億美元，占比43%，全球第二（如果不將日本第一三共和默克石破天驚的220億美元算上，這個數(shù)字要變成86%）。
如果說有新一代技術(shù)的藥企們已共同構(gòu)筑起“ADC中國夢工廠”，管線出口到美歐各地，“出海”是ADC時代的主題。但榮昌的故事似乎還停留在PD-1時代的思路：政策、資本加持下募資、退出皆暢通，醫(yī)保控費還未收緊，在國內(nèi)銷售、成長為biopharma仍有很大空間。
“夢工廠”、“出海”的光榮固然值得驕傲，但對岸不都是晴空，陰影同樣如影隨形。許多人堅信ADC是下一個未來，銷售額將趕超PD-1，“手里沒有ADC一定會被時代拋棄”；
但也有人認(rèn)為，偏向改造而非原創(chuàng)的ADC是一種“創(chuàng)新降級”，采購ADC是MNC們管線緊缺背景下的權(quán)宜之計，DS-8201的成功也許并不具有普遍性。
無論市場多大，競爭的空間在“贏家通吃”的制藥業(yè)始終都有上限。目前國內(nèi)有超過100家藥企有ADC管線，在研的ADC管線400多個，臨床階段的100多個。
然而多名業(yè)內(nèi)人士判斷，ADC出海熱潮或?qū)⒃诮衲暧瓉砦猜?，剩下的管線該如何消化？我們的原始創(chuàng)新能力，是否足以創(chuàng)造新的臨床和商業(yè)價值？
回想當(dāng)年，榮昌是A+H兩地上市的ADC龍頭，做出了國內(nèi)第一個自研ADC藥物，并將其亞洲區(qū)之外的全球權(quán)益授權(quán)給Seagen，26億美元的交易總額刷新了當(dāng)年的出海記錄。
兩年時間，命運的齒輪碾向了ADC地帶——這個全球大熱門的生物醫(yī)藥賽道也無法例外。
在業(yè)內(nèi)人士看來，這家ADC龍頭面臨幾個問題：第一，follow的研發(fā)技術(shù)路線已不是領(lǐng)先，銷售和出海競爭力遭遇挑戰(zhàn)。它的維迪西妥單抗是我國首個自主研發(fā)的ADC，而且跑的最快——2021年已在國內(nèi)上市銷售。
但業(yè)內(nèi)一般認(rèn)為，維迪西妥單抗，以及RC48等它的其他管線，屬于第二代ADC技術(shù)，脫靶毒性導(dǎo)致的治療窗口期比第三代較窄。隨著第一三共/AZ標(biāo)志性的DS-8201在全球放量、第三代ADC管線國內(nèi)外全面開花，第二代技術(shù)的競爭力將會下降。
去年來國內(nèi)ADC同行在出海方面風(fēng)頭正勁，如百利天恒、映恩生物、諾納生物等，動輒十億美元級別的交易總額。在一眾第三代技術(shù)公司里，出海的壓力難免加劇：“大家都開電車了，如果對標(biāo)當(dāng)年內(nèi)燃車?yán)锏膶汃R，人家笑笑就飄走了，直接飄到比亞迪那邊去了”。
第二，自建銷售團隊，銷售費率高、國內(nèi)市場受限。榮昌的兩個上市產(chǎn)品，泰它西普和維迪西妥單抗，均已進入國家醫(yī)保目錄。業(yè)內(nèi)根據(jù)公開信息估算，泰它西普2021年銷售額4730萬元、2022年約3.3億元；維迪西妥單抗2021年8400萬元、2022年約4.12億。
17號澄清的電話交流會上，榮昌方面坦承2023年的銷售情況不盡理想，“特別是在去年第四季度，受到的影響可能比原來預(yù)期的要多一些。”銷售放緩的同時，銷售費率在提高，甚至達到了70%。
第三，加大固定資產(chǎn)投資，新管線布局有優(yōu)化空間。
據(jù)公開信息，“作為煙臺生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的骨干企業(yè)”，榮昌在煙臺的生產(chǎn)基地占地105畝，一、二期工程投資20多億元，三、四期工程投資40億元——60億元，加起來剛好是榮昌這幾年兩次二級市場募資的數(shù)額；“用于泰它西普、維迪西妥單抗等新藥的生產(chǎn)、銷售及其產(chǎn)業(yè)化”“打造全國最大抗體藥物生產(chǎn)基地”。
此外榮昌還正在上海張江建研發(fā)總部，約14畝地，投資8億元。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，榮昌在生產(chǎn)和銷售大作布局，是對自己的管線“比較自信”，“趁融資情況不錯時，應(yīng)該抓緊更新管線、推動研發(fā)進展，恪守自己作為biotech的分工。”
在二級市場不那么樂觀的時候，榮昌成為了“靶子”。
盡管昔日的ADC老大面臨暫時的困境，在交易面上，中國作為“ADC夢工廠”卻是在國際市場真正崛起了。ADC出海數(shù)量第一、交易總額也緊跟在日本之后。
據(jù) Insight 2023年9月的數(shù)據(jù)，國內(nèi)企業(yè)參與布局的ADC項目超過400 個。另有業(yè)內(nèi)統(tǒng)計，其中臨床階段的管線超過100個；102家研發(fā)企業(yè)管線中包含ADC藥物。
繁榮不僅要有充足的供給，還要有旺盛的需求。后PD-1時代，更顯全球新藥開發(fā)來到了一個歷史的瓶頸期：制藥業(yè)可開發(fā)的新靶點越來越少，投入越來越多和越來越快的同時，成藥率卻越來越低……每出現(xiàn)一個可能成為重磅炸彈的療法，MNC們都將趨之若鶩。
在時代的烘托下，ADC或許就是下一個“the one”。2019年第一三共/AZ DS-8201的上市，開啟了HER2低表達乳腺癌治療的新階段，也打開了ADC發(fā)展的新格局。
對于MNC來說，比起其他療法，ADC作為一款從結(jié)構(gòu)出發(fā)的品類，相比原來的化藥臨床收益更高、改造空間大；DS-8201成功帶來的希望來得晚了一些，因毒性等療效問題，許多大廠曾在10多年間陸續(xù)砍掉ADC管線，現(xiàn)在得趕緊重新補上；
更重要的是，有得選，現(xiàn)在中國像巨大豐富的ADC超市，管線量大價優(yōu)。
國人向來勤奮，十幾年前開始，無論什么新靶點、新療法，大藥企小藥企都將蜂擁而上，卷成一團。尤其是一些起步轉(zhuǎn)型的pharma，“反正國外已經(jīng)做到三期臨床的就全覆蓋，全都嘗試一遍”。
這一次，中國ADC“works”。要分析起原因，那一邊，MNC ADC管線奇缺；這一邊，ADC正好撞上了中國人的“舒適領(lǐng)域”——ADC是在單抗療法與化療基礎(chǔ)上的改良療法，可謂之“漸進式創(chuàng)新”，不需要有很強的原始創(chuàng)新能力，只需要分別篩選改造一下ADC的三個組成部分：技術(shù)已經(jīng)非常成熟的抗體和毒素，以及二者之間的連接子，即可完成一個新“導(dǎo)彈”，成藥率相當(dāng)高。
而改造這一步，比起一個生物科學(xué)問題，更像是一個“工程問題”。也就是說，對于擅長化學(xué)合成、造出了最高端的晶片和電池的中國人來說，根本不是問題。擁有CDMO“世界頂流”藥明康德的中國，這方面人才儲備充分。
國內(nèi)許多ADC的從業(yè)者是化學(xué)出身，包括樂普生物CEO，以及百力司康的一位聯(lián)合創(chuàng)始人。兩家公司都在2023年有10億美元級別的ADC交易發(fā)生，分別授權(quán)給阿斯利康和衛(wèi)材，靶點是Claudin 18.2和HER2。
ADC和CDMO之間的人才也會相互流動。比如在2023年7月，榮昌CTO朱梅英去了藥明合聯(lián)任CTO。
如果說生物科學(xué)講求對生命活動整體的洞察和理解，那么以微小單位為研究對象的化學(xué)工程問題，也許更講求的是效率，和執(zhí)行力。在舒適領(lǐng)域里，拿勤奮來彎道超車，對中國人而言更不是什么難事了。畢竟，有“工匠精神”的日本能奇跡般地改造出DS-8201，中國人多試試，又憑什么不可能呢？
業(yè)內(nèi)人士回憶，國內(nèi)很早就有布局ADC的企業(yè)里齊魯制藥算一個，時間大致在2011年左右。后來，齊魯?shù)腁DC人才“開枝散葉”，轉(zhuǎn)戰(zhàn)各pharma和biotech去發(fā)展ADC業(yè)務(wù)。
比如前齊魯研發(fā)負(fù)責(zé)人王晶翼，為齊魯服務(wù)10年。而后在2012年加入科倫藥業(yè)，曾任科倫副總經(jīng)理、首席科學(xué)家，科倫博泰董事長、總經(jīng)理，2022年辭職。有消息稱王晶翼現(xiàn)已加入揚子江藥業(yè)。
第一三共在2015年拿到了DS-8201的一期臨床結(jié)果。隨著領(lǐng)先者DS-8201臨床開發(fā)的推進，中國一批新的ADC公司也在2015年-2020年成立，比如科倫博泰、康諾亞、百力司康、樂普生物、宜聯(lián)生物、禮新醫(yī)藥、映恩生物等。
同時，ADC由抗體、毒素、連接子組成的技術(shù)特點，也決定了產(chǎn)業(yè)上下游必須通力配合。大分子、小分子、偶聯(lián)，還有CDMO：ADC研制工藝復(fù)雜、外包率高，一批到ADC領(lǐng)域里掘金的CDMO涌現(xiàn)，比如從藥明生物分拆的藥明合聯(lián)、邁百瑞、夏爾巴生物，以及從ADC企業(yè)轉(zhuǎn)型CDMO的東曜藥業(yè)。
時代畢竟和PD-1時期不一樣了。投融資環(huán)境冰冷、退出通道不暢、醫(yī)保談判……國內(nèi)行業(yè)被倒逼融入新藥研發(fā)的正常邏輯鏈條——biotech做早期研發(fā)，而后pharma接力，轉(zhuǎn)入后期臨床與銷售。這是好事，也是ADC的機會，國產(chǎn)ADC有了與PD-1截然不同的發(fā)展路徑和未來可能性。
可以說，全球ADC研發(fā)與交易的熱潮，MNC自身原因?qū)е碌男枨蠊倘皇侵匾蛩?，但中國?chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展邏輯的變更、“統(tǒng)治領(lǐng)域”ADC管線的踴躍供給，全力推動了ADC熱潮形成。
無論在國內(nèi)還是全球，ADC的市場格局都易于被拿來和PD-1比較。“我們預(yù)計未來整個ADC市場會比PD-1市場更大，未來PD-1終端市場規(guī)模約是400億美元，而據(jù)我們估算，ADC的市場規(guī)模則可達約600億美元甚至更高。”摩根大通大中華區(qū)醫(yī)療健康行業(yè)研究主管黃旸近期對21世紀(jì)經(jīng)濟報道表示。
2021年，Nature Reviews Drug Discovery曾預(yù)計全球已上市ADC藥物的市場規(guī)模到2026年將超過164億美元。
目前，ADC的兩個大藥靶點都在HER2，羅氏的T-DM1通常被視作第二代技術(shù)的代表，2022年銷售額21.8億美元，增長率已放緩至5%；第一三共/阿斯利康新一代技術(shù)的DS-8201則勢頭正勁，2022年銷售額約12.6億美元，增長率190%。
然而拿ADC與PD-1比較，本身是不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖拢珹DC作為一個技術(shù)，應(yīng)該與PD-1靶點的上一級單位“單抗”作比較。而如果拿單藥比較，BMS的PD-1單抗Opdivo（O藥）在2017年的上市第四年全球銷售額已接近50億美元，仍比HER2 ADC DS-8201的12.6億美元要高出不少。
都說PD-1是百年一遇的靶點，單藥復(fù)制其成功或許很難，但整個ADC領(lǐng)域呢？
有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，ADC市場規(guī)模有多大，取決于未來能否出現(xiàn)很多個和HER2一樣的重磅靶點，“這一點我覺得有可能、但肯定還是存疑的”。目前ADC領(lǐng)域被看好的一些靶點包括HER3、B7H3、CDH6、DLL3、Claudin 18.2等。
具體而言，DS-8201的成功通常被理解為“低毒性高滲透的毒素+穩(wěn)定可裂解的連接子+高DAR（毒素/抗體偶聯(lián)比）”的組合策略，在HER2內(nèi)吞介導(dǎo)下，可以實現(xiàn)更準(zhǔn)確的殺傷。
“問題是到底ADC發(fā)揮作用是否普遍需要內(nèi)吞？其他靶點表達的腫瘤特異性如果沒有這么好怎么辦？第一三共自己在其他靶點上也沒法做到DAR=8。”
還有從業(yè)者直言，DS-8201的成功并不意味著ADC的成功是常態(tài)，其抗體+連接子+毒素的結(jié)構(gòu)，始終存在脫靶毒性風(fēng)險。
部分MNC的選擇也說明了這一擔(dān)憂，典型的是諾華。日前諾華CEO Vas Narasimhan 公開表示，諾華在ADC賽道耕耘已久，但并未取得積極進展。其認(rèn)為與某些 ADC 相比，放射療法可能具有安全優(yōu)勢。因此希望可以發(fā)揮自身所長，加大對放射性配體藥物（RDC）的投資。
ADC的研發(fā)一向多舛，從諾獎得主Paul Ehrlich提出“魔法子彈”概念的1913年，至ADC研發(fā)交易大熱的2023年，110年白駒過隙，幾乎所有做藥人都曾在書本上學(xué)習(xí)過這個神話版的概念。過去十余年，艾伯維、諾華、GSK等藥企都曾重注ADC，都以失敗告終，直到DS-8201的出現(xiàn)讓MNC重燃對ADC的熱情。
然而就在今年1月22日，吉利德宣布其Trop2 ADC Trodelvy 小細(xì)胞肺癌的臨床三期失敗，而后美股股價大跌10%。
有從業(yè)者仍對當(dāng)年在美國“投資ADC血淋淋的教訓(xùn)”心有余悸。而下一個十年，制藥界能否真正扭轉(zhuǎn)這種失敗的恐懼，仍待驗證。
但在中國，ADC有400個在研項目，包括近百個在臨床階段，HER2、TROP2等熱門靶點扎堆，有人評價這是“對失敗缺乏敬畏之心”。
部分從業(yè)者認(rèn)為，大廠“拿著現(xiàn)金到處甩”的狀況不會持續(xù)太久，“MNC掃貨布局已經(jīng)到了一個階段”，并購方面“好標(biāo)的已經(jīng)被買去大部，但依然還有”。ADC的出海熱潮，或在今年將迎來尾聲。
新藥研發(fā)是科學(xué)與運氣的賭博，ADC們的前途命數(shù)未定，幾百億美元的里程碑付款還懸置在空中。一個令中國新藥界扼腕的例證是，2023年10月，默沙東授權(quán)買入日本第一三共的ADC管線，40億美金首付款、220億美金交易總額誠意滿滿。一周后，默沙東即刻退掉了來自中國科倫博泰的兩款A(yù)DC。
要知道，一年前，默沙東曾陸續(xù)與科倫博泰達成九項ADC資產(chǎn)的合作交易，最大的一輪交易總額高達118億美金。隨著“退貨”發(fā)生，這起曾具有標(biāo)志意義的中國biotech ADC批量出海傳說，幾乎破滅了。
“ADC中國夢工廠”的光輝下，陰影或許也同樣有價值。“這一輪正好是我們能做的事兒，水平就剛好到這兒了，再難一點就做不出來”，可我們不會每一次都這么幸運，而且這種幸運也許也是有期限、可以被收回的。
也許真正可靠的是，“化學(xué)合成特長”之外，我們對生命機體的深刻理解，我們真正原始創(chuàng)新的能力。
這或許決定了下一個ADC重磅藥物能不能是來自中國的管線，甚至是能不能出現(xiàn)；
決定了我們到底“卷”到何種程度才稱合適；
以及，ADC的“創(chuàng)新降級”之外，中國接下來能不能建造“細(xì)胞療法夢工廠”“小核酸藥物夢工廠”，甚至是開創(chuàng)新的療法時代？
參考資料：
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