來(lái)源于視覺中國(guó)
新年伊始，小核酸藥物熱度飆升。近日，北京安龍生物融資用于小核酸創(chuàng)新藥物研發(fā)、蘇州瑞博生物及舶望制藥的研發(fā)管線“出海”事件等，再次將小核酸藥物推向市場(chǎng)風(fēng)口。
隨著化學(xué)修飾技術(shù)、遞送系統(tǒng)等關(guān)鍵技術(shù)的突破，小核酸藥物賽道迎來(lái)了爆發(fā)期。市場(chǎng)潛力當(dāng)前，制藥巨頭紛紛入局，重金押注。
鈦媒體APP注意到，諾華制藥（NVS.US）、羅氏、阿斯利康（AZN.US）、葛蘭素史克（GSK.US）、諾和諾德（NVO.US）、武田制藥（TAK.US）等制藥巨頭通過(guò)合作、并購(gòu)等方式紛紛進(jìn)軍小核酸藥物領(lǐng)域。
業(yè)內(nèi)分析人士分析表示，小核酸藥物大概率是引領(lǐng)制藥產(chǎn)業(yè)第三波浪潮的藥物形式，這是繼ADC、單抗等領(lǐng)域之后，本土創(chuàng)新藥板塊又一潛力賽道。
1月23日下午，北京安龍生物宣布，完成數(shù)千萬(wàn)元A+輪融資，本輪融資由泰鯤基金和順創(chuàng)產(chǎn)投管理基金聯(lián)合投資，本輪融資計(jì)劃用于推進(jìn)安龍生物旗下小核酸創(chuàng)新藥物的研發(fā)等。
1月3日，蘇州瑞博生物、瑞博國(guó)際研發(fā)中心（Ribocure Pharmaceuticals AB）與勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）攜手合作，宣布將共同開發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法。
根據(jù)合作協(xié)議，瑞博除了收到一筆預(yù)付款之外，還將獲得基于開展臨床研究、藥物注冊(cè)和商業(yè)成功等里程碑付款以及上市產(chǎn)品的階梯式銷售提成，總交易金額超過(guò)20億美元。
瑞博生物研發(fā)管線，來(lái)源于公司官網(wǎng)
1月7日，舶望制藥宣布，公司與諾華簽訂兩份獨(dú)家許可和合作協(xié)議，向諾華授權(quán)一項(xiàng)1/2a期心血管管線的海外權(quán)利、一項(xiàng)1期心血管管線的全球權(quán)利、以及不超過(guò)兩個(gè)其他靶點(diǎn)心血管管線的選擇權(quán)，對(duì)應(yīng)管線均為siRNA藥物。
舶望制藥將獲得1.85億美元的首付款、總金額不超過(guò)41.65億美元的潛在里程碑付款及分級(jí)特權(quán)使用費(fèi)。該筆交易也是2024年以來(lái)額度位居前列的License-out交易。
兩起“出海”事件總交易額超60億美元，再次驗(yàn)證了小核酸藥物賽道的前景和臨床價(jià)值。
事實(shí)上，早在疫情前夕，小核酸賽道就有爆發(fā)的趨勢(shì)，后因mRNA新冠疫苗的“光環(huán)”，吸引一眾生物醫(yī)藥企業(yè)投資mRNA技術(shù)平臺(tái)。由于mRNA也屬于核酸類藥物，因此疫情期間同樣作為核酸藥物的小核酸便被“打入冷宮”，小核酸代表企業(yè)之一瑞博生物也在2021年IPO折戟。
沉寂過(guò)后，如今的小核酸藥物“卷土重來(lái)”。
據(jù)鈦媒體APP粗略統(tǒng)計(jì)，2023年，國(guó)內(nèi)小核酸賽道獲得融資的藥企超過(guò)10家，融資金額從幾千萬(wàn)元到5億元不等，包括圣因生物、星曜坤澤等企業(yè)。在創(chuàng)新藥資本寒冬下，該系列數(shù)據(jù)也佐證了小核酸賽道的火爆。
資料來(lái)源于人民網(wǎng)健康、公司官網(wǎng)等公開資料，鈦媒體APP整理
公開資料顯示，2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了4款小核酸藥物上市，分別是渤健/Ionis的Toferson（肌萎縮側(cè)索硬化），阿斯利康/Ionis的Eplonterson（多發(fā)性神經(jīng)病）、諾和諾德的Nedosiran Sodium（1型原發(fā)性高草酸尿癥）、安斯泰來(lái)的Avacincaptad Pegol Sodium（年齡性相關(guān)性黃斑變性引起的地圖樣萎縮）。
截至2023年末，全球有19款小核酸藥物獲批上市，治療領(lǐng)域主要集中在DMD、罕見的血脂異常、SMA、ALS等罕見病領(lǐng)域。
“卷土重來(lái)”背后的邏輯，還是在于小核酸藥物作為該創(chuàng)新療法的優(yōu)勢(shì)及未來(lái)發(fā)展?jié)摿Α?/p>
小核酸是指包括小干擾核酸（siRNA）、反義核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸適配體（Aptamer）的寡核苷酸分子。小核酸藥物由核苷酸組成，是與小分子藥物、抗體藥物完全不同的全新藥物類別。
主要的小核酸藥物是siRNA藥物和反義核酸藥物，二者主要作用于細(xì)胞質(zhì)的mRNA，通過(guò)堿基互補(bǔ)識(shí)別和抑制靶mRNA，實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白表達(dá)的調(diào)控，達(dá)到治療疾病的目的。簡(jiǎn)言之，小核酸藥物通過(guò)調(diào)節(jié)RNA來(lái)治療或者預(yù)防疾病。
小核酸藥物siRNA作用機(jī)制，來(lái)源于瑞博生物官網(wǎng)截屏
據(jù)鈦媒體APP了解，基于小核酸藥物分子量小、靶點(diǎn)多、半衰期長(zhǎng)、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢(shì)，該創(chuàng)新療法的研發(fā)成功率也更高。
以開發(fā)RNA療法的Alnylam公司為例，2012年至2022年間，在公司RNAi平臺(tái)下靶向生物標(biāo)志物的療法中，1期、2期、3期臨床成功率分別為86.7%、81.8%和87.5%，都超過(guò)80%，新藥開發(fā)的臨床階段綜合成功率高達(dá)62%。
此外，相較于小分子和抗體藥物，小核酸藥物還有研發(fā)成功率高、不易產(chǎn)生耐藥性、長(zhǎng)效性等優(yōu)勢(shì)。
天然的長(zhǎng)效性優(yōu)勢(shì)等，決定了小核酸藥物非泛泛之輩。
以諾華制藥旗下Inclisiran為例，該藥物是一款靶向PCSK9的siRNA藥物，于2021年底獲FDA批準(zhǔn)用于治療ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。噍^于他汀類藥物每日一次的服藥頻率，Inclisiran只需要每6個(gè)月注射一次，其長(zhǎng)效性降低了患者的用藥頻率，進(jìn)一步提高了患者依從性，達(dá)到更好的治療效果。
值得一提的是，Inclisiran也被認(rèn)為是最具潛力的siRNA藥物之一。據(jù)諾華制藥財(cái)報(bào)，2022年，Inclisiran銷售額高達(dá)1.12億美元，同比暴增833.3%；2023年上半年，Inclisiran銷售額高達(dá)1.42億美元，同比大增293%。
整體來(lái)看，小核酸藥物的增長(zhǎng)潛力也備受市場(chǎng)看好。
據(jù)Research And Markets發(fā)布的報(bào)告，2022年全球寡核苷酸合成市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到61億美元，預(yù)計(jì)2030年增長(zhǎng)到199億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率15.9%。2022年美國(guó)寡核苷酸合成市場(chǎng)規(guī)模約為17億美元。中國(guó)預(yù)計(jì)到2030年寡核苷酸合成市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到49億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為21.5%。
值得注意的是，小核酸藥物也曾受限于核酸遞送系統(tǒng)技術(shù)等，研發(fā)管線屢遭終止，步入了一段低谷期。
2010年，羅氏終止在德國(guó)和美國(guó)的RNAi研究；2011年，輝瑞和Abbott砍掉了RNAi藥物研發(fā)項(xiàng)目，諾華終止了與Alnylam多年的合作關(guān)系，默沙東關(guān)停了舊金山的RNAi藥物研發(fā)中心；2014年，默沙東將Sirna以1.75億美元的低價(jià)賣給Alnylam，諾華大幅縮減RNAi的投入并停止了波士頓RNAi業(yè)務(wù)。
近年來(lái)，隨著化學(xué)修飾技術(shù)、LNP遞送系統(tǒng)等關(guān)鍵技術(shù)的突破和市場(chǎng)驗(yàn)證等，制藥巨頭在小核酸藥物適應(yīng)癥上逐步向慢性病、癌癥領(lǐng)域拓展，包括乙肝領(lǐng)域、降血壓領(lǐng)域以及心血管疾病領(lǐng)域等，并取得較好的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)。對(duì)比早期的小核酸藥物更多應(yīng)用于罕見病以及基因缺陷型疾病中，應(yīng)用領(lǐng)域更為廣闊。
（本文首發(fā)于鈦媒體APP，作者 ｜ 張海霞）
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