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創(chuàng)新藥市場(chǎng)正經(jīng)歷一場(chǎng)痛苦的回調(diào)，寒冬一詞席卷街頭巷陌，核藥卻逆勢(shì)翻紅，成為寒冬中的一抹亮色。
2023年12月底，跨國生物醫(yī)藥巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布以41億美元溢價(jià)收購核藥新銳RayzeBio，超過RayzeBio IPO定價(jià)的三倍，一舉成為2023年核藥賽道最大并購案。
如果說BMS超百億元收購，讓人看到Biotech踩中核藥賽道，一飛沖天的致富故事。那么禮來以14億美元、溢價(jià)68%的交易，收購了Point Biopharma；羅氏旗下基因泰克與PeptiDream達(dá)成一項(xiàng)超10億美金合作協(xié)議，旨在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型大環(huán)肽-放射性同位素（肽-RI）等事件，無不昭示著MNC重金押注核藥賽道的決心。
二級(jí)市場(chǎng)的欣欣向榮也點(diǎn)燃了一級(jí)市場(chǎng)的投資熱情，核藥企業(yè)備受資本追捧，5年時(shí)間，美國核藥風(fēng)險(xiǎn)投資交易增長了550%?；貧w國內(nèi)視角來看，2023年7月，先通醫(yī)藥獲得超11億元融資，成為中國國內(nèi)醫(yī)療健康領(lǐng)域2023年最大的一筆融資，傲視群雄。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，2023年國內(nèi)有11家核藥企業(yè)獲得融資，已披露總金額創(chuàng)下新高，達(dá)到了17.5億元。
種種跡象，無不表示在中國，這個(gè)沉寂多年的核藥市場(chǎng)早已呼嘯而起，成為下一個(gè)流淌著奶與蜜之地。核藥究竟緣何復(fù)興？有哪些仍待解決的問題？
核藥，依據(jù)使用范圍可分為體內(nèi)核藥與體外核藥。體外核藥指利用同位素放射性特征進(jìn)行標(biāo)記的免疫診斷試劑，體內(nèi)核藥按臨床用途又可分為診斷類核藥與治療類核藥。
其中，放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）則是冉冉升起的一顆新星，為業(yè)界公認(rèn)最具潛力、效果最好的研發(fā)方向，諾華、禮來、拜耳等MNC豪擲千金在此布局。
與吸金王者ADC結(jié)構(gòu)類似，RDC主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體或小分子、連接臂、螯合物和放射/成像因子（放射性同位素）構(gòu)成。 它藥物載荷為放射性核素，構(gòu)成了和其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異。
簡(jiǎn)而言之，RDC相當(dāng)于為核素裝上導(dǎo)航系統(tǒng)，在人體中精準(zhǔn)投送至特定細(xì)胞。放射能量小、半衰期短的核素可以用于顯像，精準(zhǔn)找到病灶。掃描后，將RDC上裝載的診斷顯像用同位素?fù)Q成具有治療作用的同位素，即可實(shí)現(xiàn)影像診斷和治療的“一條龍服務(wù)”。
可視化診療，技術(shù)的突破使得RDC近乎成為核藥代名詞，弄潮者諾華以Pluvicto一己之力拉升商業(yè)化想象空間。
2022年3月，Pluvicto獲得FDA批準(zhǔn)，用于PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌三線治療。上市僅一年，熱銷程度就遠(yuǎn)超華爾街想象，因?yàn)楫a(chǎn)能無法滿足患者需求，諾華一度停止了為Pluvicto接收新患者。
即便如此，Pluvicto還是創(chuàng)造了2023年前三季度銷售7.07億美元的戰(zhàn)績。不出意外，首個(gè)商業(yè)化完整年度，它便能如愿邁進(jìn)“重磅炸彈”行列。在生產(chǎn)基地?cái)U(kuò)建的同時(shí)，諾華還將該款產(chǎn)品的銷售預(yù)期上調(diào)至30億美元。
Pluvicto的風(fēng)光無限，不僅直接，也讓眾多藥企、資本心生向往。RDC賽道青云直上，成為聚光燈下的制藥寵兒。
一級(jí)市場(chǎng)首先熱了起來。分拆自RayzeBio的艾博茲醫(yī)藥，于2021年底完成7500萬美元融資；輻聯(lián)科技更是引得紅杉中國、楹聯(lián)健康基金、佳辰資本入場(chǎng)，2024年1月5日又宣布獲得6330萬美元；而開發(fā)出中國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首個(gè)自主研發(fā)I類創(chuàng)新藥的瑞迪奧也獲得了百洋醫(yī)藥集團(tuán)的戰(zhàn)略投資……
有機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，中國放射性顯像診斷和治療用藥物市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)從2017年的22億元增至2021年的30億元，預(yù)計(jì)2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到260億元人民幣。
療效及“印鈔機(jī)”般的業(yè)績，是吸引眾多藥企及資本重金押注的關(guān)鍵。
核藥雙寡頭——中國同輻和東誠藥業(yè)憑借先天優(yōu)勢(shì)，核藥房布局國內(nèi)領(lǐng)先，以自研+并購雙管齊下構(gòu)建診療核藥豐富管線。
恒瑞醫(yī)藥作為創(chuàng)新藥一哥，亦對(duì)核藥領(lǐng)域發(fā)起沖擊。2023年開年，恒瑞的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，其為諾華Lutathera的me—too藥。這款產(chǎn)品填補(bǔ)了恒瑞腫瘤管線核素精準(zhǔn)治療的空白。此后，HRS-9815注射液、HRS-4357注射液相繼獲批臨床，不難看出一哥對(duì)核藥賽道的志在必行。
2023年8月14日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥宣布，用于診斷前列腺癌的全球創(chuàng)新放射性核素偶聯(lián)藥物TLX591-CDx國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)已完成首例患者入組給藥。核藥抗腫瘤診療板塊是遠(yuǎn)大醫(yī)藥重點(diǎn)布局的戰(zhàn)略領(lǐng)域之一，圍繞腫瘤診療一體化，遠(yuǎn)大醫(yī)藥已儲(chǔ)備了13款創(chuàng)新產(chǎn)品，涵蓋6種放射性核素。
9月，科倫博泰以3580萬元人民幣的首付款和里程碑付款引進(jìn)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨靶向放射性偶聯(lián)藥物TBM-001，拉開了進(jìn)軍核藥的帷幕。
相較于治療性核藥，診斷性核藥發(fā)展較早，步伐邁得更為大步。2023年9月15日，Aβ-PET顯像劑歐韋寧®氟[18F]貝他苯注射液獲NMPA批準(zhǔn)，可實(shí)現(xiàn)早期、精準(zhǔn)、無創(chuàng)的阿爾茨海默病（AD）診斷，成為國內(nèi)首個(gè)獲批用于阿爾茲海默診斷的Aβ-PET顯像劑。
截至2023年10月，已經(jīng)有42款放射性藥物獲NMPA批準(zhǔn)上市，其中24款放射性藥物僅用于診斷、15款放射性藥物僅用于治療、3款放射性藥物既用于診斷也用于治療。
同期，中國有32款放射性藥物處于臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)上市階段，其中24款為診斷用放射性藥物、8款為治療用放射性藥物。
在研的24款放射性藥物中，其中4款藥物為RDC，分別為恒瑞醫(yī)藥的鎵[68Ga]依度曲肽、Telix的TLX591 CDx、遠(yuǎn)大醫(yī)藥的鋯[89Zr]吉倫妥昔單抗，以及瑞迪奧用于SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2 。
熱浪，已經(jīng)撲面而來。
“現(xiàn)在下手太晚了，容量有限。”一投資人在談及核藥賽道時(shí)向億歐大健康如此說道。
核素的放射性和半衰期，注定了核藥的開發(fā)和市場(chǎng)布局迥異于一般藥物。風(fēng)險(xiǎn)性，決定了其在研發(fā)、生產(chǎn)和經(jīng)營的過程中，受到多方面特殊監(jiān)管，有著令人望而生畏的進(jìn)入壁壘。
從核藥產(chǎn)業(yè)鏈上游來說，醫(yī)用放射性核素大多來自核反應(yīng)堆制備，所占比例超過八成。而國內(nèi)反應(yīng)堆生產(chǎn)同位素較少，國內(nèi)反應(yīng)堆、加速器等來源的創(chuàng)新核素分離純化技術(shù)以及GMP生產(chǎn)供應(yīng)等仍舊需要新的技術(shù)突破，放射性核素原料依賴于進(jìn)口。
“排實(shí)驗(yàn)時(shí)要完全跟著核素供應(yīng)走，擺脫不了供應(yīng)周期，供應(yīng)非常缺乏彈性。”一業(yè)內(nèi)人士曾在直播中如此指出，隨著核素國產(chǎn)化、地產(chǎn)化，問題可能會(huì)得到逐步緩解。
中游研發(fā)階段，符合多個(gè)部門要求的實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所有限，配套儀器設(shè)備有效，還未有完善的生態(tài)鏈。
歷經(jīng)艱難險(xiǎn)阻，到了下游應(yīng)用端，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展核素治療工作需要按照國家相關(guān)部門和相關(guān)法律法規(guī)的要求取得《放射性工作診療許可證》《放射性藥物使用許可證》和《輻射安全許可證》，相關(guān)工作人員要取得專業(yè)資質(zhì)、執(zhí)業(yè)許可并通過從事核醫(yī)學(xué)工作的相關(guān)培訓(xùn)才能上崗。
目前，全國能夠開展核醫(yī)學(xué)診療工作的科室僅為1148個(gè)，擁有核素治療病房的醫(yī)院約340個(gè)，開展核素治療工作的醫(yī)院736個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的醫(yī)療需求。
核藥沉寂多年，再次翻紅的發(fā)展軌跡中，藏著若干桎梏的縮影。而現(xiàn)在，翻紅的核藥已經(jīng)有了同質(zhì)化趨勢(shì)，具備明顯臨床優(yōu)勢(shì)的靶點(diǎn)相對(duì)較集中。
藥渡數(shù)據(jù)指出，當(dāng)前核藥行業(yè)靶點(diǎn)同質(zhì)化，內(nèi)卷嚴(yán)重，主要集中在PSMA（前列腺特異性膜抗原）和SSTR（生長抑素受體）兩個(gè)靶點(diǎn)。僅國內(nèi)30余家核藥企業(yè)中，PSMA就有19個(gè)在研項(xiàng)目（7個(gè)IND）， Dotatate十余個(gè)（5個(gè)IND）。而前列腺癌在國內(nèi)為小癌種，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為罕見病。
“可能我們現(xiàn)在看到的是，有的靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，但也許每個(gè)公司都有自己的差異化考慮，看上去很卷，實(shí)際上并不卷。”艾博茲醫(yī)藥高級(jí)副總裁、CMC負(fù)責(zé)人溫劍鋒博士在公開直播中表示，核藥其實(shí)是一種組合創(chuàng)新，它是放療+精準(zhǔn)遞送（抗體、多肽、小分子、納米微球）技術(shù)的組合。所以核藥的開發(fā)涉及了很多環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都是有可創(chuàng)新的地方，不僅僅是靶點(diǎn)。
研發(fā)之難、印鈔機(jī)般的造富速度共同構(gòu)成了核藥領(lǐng)域跌宕起伏的傳奇。在政策春風(fēng)吹拂下，各方合力打通生產(chǎn)供應(yīng)、生產(chǎn)流通、臨床應(yīng)用、醫(yī)院準(zhǔn)入等環(huán)節(jié)關(guān)卡，下一個(gè)重磅炸彈或許就在中國藥企中產(chǎn)生。
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