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2024年，整個(gè)CGT行業(yè)邁入商業(yè)化的深水區(qū)。
一邊是本土CGT公司紛紛迎來產(chǎn)品獲批的節(jié)點(diǎn)帶來的競(jìng)爭(zhēng)加??；另一邊是國(guó)家基本醫(yī)保最高年支付線暫時(shí)無法cover Car-T產(chǎn)品成本，帶來的可及性限制。國(guó)內(nèi)這些細(xì)胞治療公司在這樣一個(gè)兩難的境地里，都在探索各種精細(xì)化的運(yùn)營(yíng)，來讓這樣一款高定價(jià)、高臨床價(jià)值的產(chǎn)品得到更好的應(yīng)用。
可及性不足意味著難以放量，市場(chǎng)規(guī)模受限，而Car-T的可及性提高繞不開“降價(jià)”，國(guó)家醫(yī)保短時(shí)間無法介入之后，企業(yè)要么積極擁抱商業(yè)保險(xiǎn)（比如惠民保）。
還有一條路就是降本。
針對(duì)這一點(diǎn)，目前主流觀點(diǎn)都是：降本離不開規(guī)模的提升。量上不去，采集、制備、回輸這一套流程的單價(jià)就降不下來。然而，量要上去又需要定價(jià)帶來的可及性提升......問題回到了原點(diǎn)，這是一個(gè)雞生蛋蛋生雞的問題。
但是，行業(yè)需要發(fā)展，制藥公司也不能原地不動(dòng)什么也不做。
細(xì)胞治療的成本大頭都在CMC環(huán)節(jié)，工藝的優(yōu)化可以砸人、砸時(shí)間。今天的文章，作者從一個(gè)CGT行業(yè)從業(yè)者視角，一起來探討下如何從工藝環(huán)節(jié)來讓天價(jià)的細(xì)胞治療能夠變得更加親民。
2023年11月8日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了合源生物CAR-T產(chǎn)品源瑞達(dá)®的上市申請(qǐng)。至此，國(guó)內(nèi)已有6款CAR-T藥物被批準(zhǔn)或者即將被批準(zhǔn)，包括2021年被批準(zhǔn)的奕凱達(dá)®（復(fù)星凱特）和倍諾達(dá)®（藥明巨諾）、2023年被批準(zhǔn)的蘇可福®（馴鹿生物）、以及已遞交NDA申請(qǐng)上市在即的傳奇生物和科濟(jì)藥業(yè)（雖然后者在美國(guó)上市受阻，但對(duì)國(guó)內(nèi)進(jìn)度的影響目前難以判斷）。
因此，可以預(yù)見2024年，中國(guó)的血液瘤/淋巴瘤/骨髓瘤市場(chǎng)，將會(huì)有常規(guī)的放化療、不少于10種單抗藥物以及上述6種CAR-T藥物可以作為治療手段。這對(duì)患者來說是無比的福音，但在另一方面，對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)，尤其是從事細(xì)胞和基因治療（CGT）藥物開發(fā)的Biotech來說，不是好消息。
在剛剛過去的2023年醫(yī)保談判里，大家一直期待的“天價(jià)藥進(jìn)醫(yī)保”并沒有發(fā)生，實(shí)際上在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)也不太可能發(fā)生，因?yàn)?strong>CGT藥物在臨床需求上不符合集采“以價(jià)換量”的核心宗旨，也就是說通過醫(yī)保來實(shí)現(xiàn)CGT藥物的降價(jià)不太可能實(shí)現(xiàn)。
那么廠商直接降價(jià)是否會(huì)發(fā)生呢？具體看來，短期還很難，原因如下：
藥品（其實(shí)是任何有大量研發(fā)投入的產(chǎn)品）降價(jià)只會(huì)出于兩個(gè)原因：不可抗力和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。
不可抗力包括戰(zhàn)爭(zhēng)需求、專利到期、政府調(diào)控等幾個(gè)主要因素。比如青霉素的價(jià)格在二戰(zhàn)前還堪比黃金，戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束時(shí)就成了白菜價(jià)，這就是典型的戰(zhàn)爭(zhēng)引發(fā)需求推動(dòng)產(chǎn)能大增和價(jià)格降低；多年的藥王修美樂2018年因?qū)＠狡谠跉W洲市場(chǎng)不再風(fēng)光，2023年在美國(guó)市場(chǎng)專利到期，雖然還未大幅度降價(jià)，但趨勢(shì)已經(jīng)不可避免；而集采讓所有進(jìn)入醫(yī)保的藥物，包括PD-1這樣原本價(jià)格昂貴的創(chuàng)新藥在中國(guó)累計(jì)降幅超過90%，則是政府調(diào)控推動(dòng)降價(jià)的表現(xiàn)。
不可抗力對(duì)于企業(yè)來講，除了專利問題可以想辦法延緩降價(jià)，其他因素既無法預(yù)見，也無法控制，只能在來臨時(shí)做好應(yīng)對(duì)。
市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)說白了就是賣不動(dòng)，不是因?yàn)橛行Ч玫漠a(chǎn)品，就是因?yàn)橛行Ч圆畹阋说漠a(chǎn)品。
比如2價(jià)HPV疫苗的效果大概是9價(jià)疫苗的6成，它的定價(jià)就只好比9價(jià)疫苗便宜一半；又比如多款國(guó)產(chǎn)仿制藥集體上市后，雖然貴為原研藥，迫于高性價(jià)比競(jìng)品的壓力，修美樂還是在2019年把在中國(guó)的售價(jià)降低了80%。
以上各種推動(dòng)藥品降價(jià)的因素中，戰(zhàn)爭(zhēng)只會(huì)對(duì)外科和抗菌類藥物產(chǎn)生大量需求，CGT藥物的專利壁壘又可以忽略不計(jì)，同時(shí)已上市產(chǎn)品的效果也尚未看到互相之間特別大的差異，加上在前文已經(jīng)論述過的不太可能進(jìn)入中國(guó)醫(yī)保，按照現(xiàn)狀判斷，除非有顛覆性的技術(shù)出現(xiàn)，CGT藥物的價(jià)格，并不存在致其下降的客觀因素。
那么，CGT藥物是否有降價(jià)的必要性呢？簡(jiǎn)單來說，有，原因如下：
CGT藥物想要繁榮發(fā)展，只有一條路：惠及更多患者。
想要惠及更多患者，就必須擴(kuò)大適應(yīng)癥，想要擴(kuò)大適應(yīng)癥，就必須面臨其他免疫療法比如抗體藥的競(jìng)爭(zhēng)。
當(dāng)下的CGT藥物，大多適用于使用抗體藥失敗的難治或復(fù)發(fā)型腫瘤，如果無法突破適應(yīng)癥上的束縛，CGT藥物的銷售額永遠(yuǎn)都會(huì)有一個(gè)看得見摸得著的天花板。
比如全球已上市CGT藥物的銷售額總和大概率會(huì)連續(xù)兩年（2022和2023年）維持在40億美金的水平線上，還不到默沙東抗體藥Keytruda®單品年銷售額的20%。這個(gè)狀態(tài)如果再保持2-3年，各大藥廠將會(huì)毫不猶豫地砍掉CGT管線，將資源投入到其他技術(shù)路線上去。
因此，當(dāng)擴(kuò)大適應(yīng)癥成為唯一的選擇后，各種CGT藥物就會(huì)面臨抗體藥這種效果略差但更便宜的產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)，降價(jià)也就成了必然。而最終可以有多大幅度的降價(jià)，則取決于成本控制，也就是各大企業(yè)降本的功力。
降本從來都是一個(gè)系統(tǒng)性工程，不但要從一開始就設(shè)好目標(biāo)，而且必須多管齊下。
我們常常聽到“提高庫存周轉(zhuǎn)率”、“降低呆滯庫存”、“加強(qiáng)國(guó)產(chǎn)化替代率”這類圍繞在供應(yīng)鏈的降本策略，這類策略在實(shí)際執(zhí)行中，對(duì)降本幅度的貢獻(xiàn)往往在5%之內(nèi)，反而還會(huì)因?yàn)槟承┨娲a(chǎn)生諸多的連帶成本，最后發(fā)現(xiàn)白忙活一場(chǎng)。
筆者認(rèn)為以CGT為代表的創(chuàng)新藥行業(yè)，圍繞供應(yīng)鏈的降本應(yīng)該持續(xù)優(yōu)化改進(jìn)，但能夠起到大幅度降本效果的，應(yīng)為以下幾個(gè)方面：
浪費(fèi)經(jīng)常被忽視在日常工作中，比如在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行酒精擦拭這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的操作，有些企業(yè)為了避免擦拭用紙的纖維引起潔凈環(huán)境中的粒子變化，使用昂貴的無塵紙，但操作員在使用過程中往往并無節(jié)制，連擦桌子都用無塵紙，這種浪費(fèi)很不起眼，但日積月累會(huì)觸目驚心。
由于性質(zhì)所限，CGT很難像小分子或者抗體藥那樣按幾個(gè)按鈕就可以由機(jī)器完成絕大部分的生產(chǎn)工作，大量的手工操作穿插在生產(chǎn)過程中，犯錯(cuò)不可避免。但各個(gè)企業(yè)對(duì)待犯錯(cuò)的態(tài)度卻是千差萬別，有些企業(yè)開展技能比賽，重用犯錯(cuò)率低的員工，有些企業(yè)則加大管控和懲罰力度，導(dǎo)致錯(cuò)誤率越來越高。
重復(fù)工作經(jīng)常反映在流程管控上，比如一份文件設(shè)置十幾個(gè)簽批人、一個(gè)系統(tǒng)流程設(shè)置十幾個(gè)審批節(jié)點(diǎn)，看似管控合規(guī)，但實(shí)際上這些審批人又有多少會(huì)認(rèn)真審核文件呢？當(dāng)一份有十幾個(gè)審批人簽字的文件出現(xiàn)了錯(cuò)誤或者漏洞，又有多少人會(huì)被問責(zé)呢？糾正的機(jī)制是不是在審批環(huán)節(jié)中增加更多的節(jié)點(diǎn)呢？而增加審批節(jié)點(diǎn)產(chǎn)生的人力成本，是否又被量化過呢？
曾幾何時(shí)，自己建廠和外包生產(chǎn)如何抉擇是一個(gè)熱門話題，但2022年開始，選擇自己建廠的Biotech，如果沒有產(chǎn)品進(jìn)入上市的節(jié)奏，幾乎都會(huì)遇到現(xiàn)金難題不得已關(guān)廠或者賣廠或者開始承接外包項(xiàng)目。
其實(shí)生產(chǎn)僅僅是藥物生命周期的其中一環(huán)，一個(gè)藥品除了生產(chǎn)，還有大量的資金需要投進(jìn)臨床研究和上市后的市場(chǎng)營(yíng)銷，這遠(yuǎn)非一個(gè)研究為特長(zhǎng)的Biotech可以承受。何況CGT這類創(chuàng)新藥的生產(chǎn)硬件還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到抗體藥或者小分子藥那樣的成熟度，只要建廠就是5-10年的純成本。
因此，我們可以看到合源生物使用藥明生基作為其慢病毒載體的供應(yīng)商[1]、凱信遠(yuǎn)達(dá)作為其市場(chǎng)銷售的服務(wù)商[2]；而科濟(jì)藥業(yè)也早早的與華東醫(yī)藥簽署了商業(yè)化后的合作意向[3]；傳奇生物更是在與強(qiáng)生合作后，再次與諾華合作進(jìn)行其實(shí)體瘤新產(chǎn)品的一系列開發(fā)[4]。據(jù)此我們也可以做出推測(cè)，這幾家公司的產(chǎn)品，將具備相對(duì)較大的降價(jià)靈活度同時(shí)保持健康的利潤(rùn)率。
總結(jié)而言，在醫(yī)藥領(lǐng)域各類外包服務(wù)行業(yè)已經(jīng)發(fā)展無比成熟的今天，使用外包服務(wù)，往往可以把一件事的直接成本降低50%，且不影響質(zhì)量和速度。
一個(gè)做創(chuàng)新藥的Biotech，降低成本最簡(jiǎn)單的辦法就是外包一切可以外包的工作，無論是開發(fā)、非臨床研究、生產(chǎn)、臨床管理還是市場(chǎng)營(yíng)銷。在這個(gè)計(jì)劃趕不上變化的時(shí)代，手握現(xiàn)金、保持靈活度可能是新藥研發(fā)里最穩(wěn)妥的做法了。
人類歷史上從來就沒有過突然出現(xiàn)一種新技術(shù)降維打擊既有技術(shù)的例子，往往都是一個(gè)行業(yè)很普通的技術(shù)應(yīng)用到另一個(gè)行業(yè)中，產(chǎn)生了意想不到的效果，最后不斷改進(jìn)被發(fā)揚(yáng)光大。比如特斯拉的一體成型車架，就是借鑒了SpaceX給火箭外殼減重但又增加強(qiáng)度的攪拌摩擦焊接+等網(wǎng)格設(shè)計(jì)，SpaceX通過這種方式，把制作火箭外殼的原材料成本直接減少了95%，特斯拉更是在成本控制上一騎絕塵。
然而這兩種技術(shù)其實(shí)早就存在，攪拌摩擦焊接技術(shù)1991年就被發(fā)明，而等網(wǎng)格這種增加物體抗壓能力的設(shè)計(jì)，更是源自15世紀(jì)的哥特式建筑，發(fā)明這些技術(shù)的人可能永遠(yuǎn)也想不到他們的成果可以在航空航天和汽車制造領(lǐng)域起到革命性的作用。
從制藥的角度看，CGT的生產(chǎn)流程，毫無經(jīng)濟(jì)適用性可言，分段步驟和無菌操作眾多。
以CAR-T為例，在最終的產(chǎn)品開始生產(chǎn)前，需要先以制藥的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)出合格的質(zhì)粒和慢病毒載體才可以進(jìn)行細(xì)胞的生產(chǎn)，如果量化計(jì)算，制造一個(gè)CAR-T產(chǎn)品的工作量和成本，大概可以制造三個(gè)大分子產(chǎn)品。因此，對(duì)于CGT領(lǐng)域來說，技術(shù)迭代最有可能在短期看到成效的方向，就是增大規(guī)模/通量和減少操作步驟。
增大規(guī)模和通量在抗體藥領(lǐng)域已有非常成功的應(yīng)用，一萬升以上的反應(yīng)器，已經(jīng)是商業(yè)化生產(chǎn)的標(biāo)配，而CGT的病毒載體生產(chǎn)基本還在百升規(guī)模徘徊。已經(jīng)上市銷售的Zolgensma®（諾華治療SMA的AAV產(chǎn)品），就是因?yàn)樯a(chǎn)規(guī)模所限，不得已定價(jià)超過200萬美金。
進(jìn)一步講，生產(chǎn)Zolgensam®的生物反應(yīng)器iCELLis™，最大的反應(yīng)面積是500m2，理論上，增加反應(yīng)器面積，或者多個(gè)反應(yīng)器并聯(lián)提高通量的方法都可以使生產(chǎn)規(guī)模成倍提高。當(dāng)然，這樣的操作也會(huì)引起原材料消耗的增加，降本幅度有限，但至少是一個(gè)快速降本的方式。
減少操作步驟，則可以從根本上大幅降低成本。
再以病毒載體的生產(chǎn)為例，常規(guī)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染法生產(chǎn)病毒載體需要花費(fèi)大量成本在質(zhì)粒生產(chǎn)和檢測(cè)上，已經(jīng)有相當(dāng)多的企業(yè)在摸索不需要質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的穩(wěn)定產(chǎn)毒細(xì)胞株來減少病毒載體的生產(chǎn)步驟。通過穩(wěn)定細(xì)胞株生產(chǎn)病毒載體，如果相同生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)量相同，單單是生產(chǎn)成本，就能降低一半；而如果穩(wěn)定細(xì)胞株的產(chǎn)量可以有2-5倍的提升，那么就可以期待指數(shù)級(jí)的成本下降。
據(jù)悉，已經(jīng)有企業(yè)將CAR-T的慢病毒載體產(chǎn)量進(jìn)行了指數(shù)級(jí)提升，這樣的提升，每份CAR-T產(chǎn)品的慢病毒載體成本，幾乎就可以忽略不計(jì)了。各類針對(duì)罕見病的基因治療，在技術(shù)上可以通過這類方法做到一次生產(chǎn)就覆蓋全世界所有病人的產(chǎn)量，屆時(shí)困擾當(dāng)前CGT藥物的支付難、保險(xiǎn)難、選藥難等等問題，或許都可以迎刃而解。
隨著各大廠商的CGT藥物進(jìn)入上市后的成熟期，如何降低成本已是一個(gè)迫在眉睫的問題。完成產(chǎn)品上市算是一個(gè)不小的里程碑，但上市后的推廣和運(yùn)營(yíng)更加考驗(yàn)中國(guó)Biotech的水平，希望本文能夠?yàn)閺臉I(yè)者提供一些進(jìn)行長(zhǎng)遠(yuǎn)思考的素材。
數(shù)據(jù)來源：
1、藥明生基官網(wǎng)
2、凱信遠(yuǎn)達(dá)官網(wǎng)
3、科濟(jì)藥業(yè)2022年財(cái)報(bào)
4、傳奇生物官網(wǎng)
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