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鈦媒體注：本文來(lái)源于微信公眾號(hào)CC情報(bào)局（ID：cancer-weekly），作者 | 張洪濤，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
核心提要：
1. 2023年多款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在歐美獲批上市，定價(jià)平均高于國(guó)內(nèi)至少十五倍。其中，百濟(jì)神州的二代BTK抑制劑澤布替尼在美國(guó)的銷售額為2.701億美元，總銷售額中，美國(guó)市場(chǎng)占比為85%。中國(guó)出海創(chuàng)新藥在美國(guó)既有價(jià)格又有市場(chǎng)。
2. 中國(guó)創(chuàng)新藥出海的井噴之勢(shì)，近兩年才剛剛開(kāi)始。究其原因，不但是因?yàn)橹袊?guó)對(duì)創(chuàng)新的重視與投入，也是因?yàn)檫^(guò)去的幾年中市場(chǎng)機(jī)制得到合理調(diào)動(dòng)。然而，中國(guó)的藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)目前正在經(jīng)歷資本寒冬。國(guó)內(nèi)過(guò)低的創(chuàng)新藥價(jià)格無(wú)法吸引投資，“不出海，就出局”成為國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥物研發(fā)企業(yè)不得不面對(duì)的情況。
3. 為獲得持續(xù)資金投入，藥企找到了一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的操作：賣權(quán)益，雖然藥物還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)上市，但是可以提前把未來(lái)的商業(yè)權(quán)益售出。國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，正在成為中國(guó)藥物研發(fā)企業(yè)的生存機(jī)制，而創(chuàng)新藥在海外的溢價(jià)銷售和授權(quán)，也正成為反哺國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的重要機(jī)制。
今年10月29日，君實(shí)生物的腫瘤免疫治療藥物特瑞普利單抗（Loqtorzi）在美國(guó)獲得食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。
11月27日， 該藥物在美國(guó)的批發(fā)采購(gòu)價(jià)曝光，為每瓶8892.03美元，約合人民幣62982元。
在中國(guó)，同規(guī)格藥物的售價(jià)為1912.96元，因此，特瑞普利單抗在美國(guó)的價(jià)格是中國(guó)價(jià)格的33倍！
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥能出海，這是好事！不僅出海，還能價(jià)格暴漲，這是大好事！
好事成雙，在11月8日，和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的抗腫瘤新藥呋喹替尼在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，用以治療晚期結(jié)直腸癌。12月25日，查詢官網(wǎng)信息，呋喹替尼共有兩種規(guī)格，分別為1mg、5mg，每盒均為21粒。兩種規(guī)格產(chǎn)品單價(jià)分別為6300美元和25200美元。
在國(guó)內(nèi)，呋喹替尼的最新醫(yī)保定價(jià)為1885.38元每盒(1mg*21粒)，2513.70元每盒(5mg*7粒)。呋喹替尼在美國(guó)的價(jià)格是中國(guó)價(jià)格的24倍！
這兩款藥物，并不是唯二出海的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。
在中國(guó)創(chuàng)新藥的出海史上，百濟(jì)神州的二代 BTK 抑制劑澤布替尼在2019年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是歷史上第一個(gè)完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)，并得到FDA批準(zhǔn)的抗癌新藥。在中國(guó)，澤布替尼的最新醫(yī)保價(jià)為5440元（80毫克，64粒）。相比之下，澤布替尼目前在美國(guó)的價(jià)格為$15264（80毫克，120粒），按最新匯率計(jì)算，澤布替尼在美國(guó)的價(jià)格是中國(guó)醫(yī)保價(jià)的10.7倍。
因?yàn)闈刹继婺嵩?ldquo;頭對(duì)頭”試驗(yàn)中顯示了比對(duì)照藥物的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，這款藥在海外不但有價(jià)格，也有市場(chǎng)。根據(jù)百濟(jì)神州的財(cái)報(bào)，2023年第三季度，澤布替尼在美國(guó)的銷售額為2.701億美元，同比增長(zhǎng)149.8%；在中國(guó)的銷售額為4,740萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)20.8%。在澤布替尼的總銷售額中，美國(guó)市場(chǎng)占比為85%！2023年，澤布替尼全年銷售額有望突破 10 億美元！
2022 年，金斯瑞生物科技的細(xì)胞治療藥物西達(dá)基奧侖賽獲得美國(guó) FDA 獲批，當(dāng)年銷售額近 10 億元，2023年的上半年銷售超過(guò)13億元；
在今年11月，億帆醫(yī)藥的長(zhǎng)效升白 G-CSF-Fc 融合蛋白艾貝格司亭α注射液也剛獲 FDA 批準(zhǔn)上市。這兩款藥物目前因?yàn)樯袥](méi)有同時(shí)在中美兩地銷售，無(wú)法比較價(jià)格。
此外，百奧泰的大分子生物類似物托珠單抗和貝伐珠單抗也在 2023 年在美國(guó) FDA 獲批。大分子生物類似物，不完全同于小分子的仿制藥，價(jià)格上會(huì)更接近原研藥，但是因?yàn)橛衅渌镱愃莆锏母?jìng)爭(zhēng)，是否能在美國(guó)充分溢價(jià)銷售，尚待觀察。
美國(guó)是中國(guó)之外的一個(gè)關(guān)鍵市場(chǎng)，但并不是唯一市場(chǎng)。
今年9月，百濟(jì)神州的PD-1抑制劑替雷利珠單抗在歐盟獲批首個(gè)適應(yīng)證，成為首個(gè)出海歐洲的國(guó)產(chǎn)PD-1。在歐盟，在澳大利亞，國(guó)產(chǎn)新藥也提交了上市申請(qǐng)。在澳大利亞，藥品管理局（TGA）已受理特瑞普利單抗的上市許可申請(qǐng)；在其他地區(qū)，中國(guó)的創(chuàng)新藥也都在積極開(kāi)拓市場(chǎng)。
中國(guó)之前并非沒(méi)有創(chuàng)新藥。屠呦呦及團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的青蒿素，就是成功的案例。青蒿素在全球很多國(guó)家廣泛使用，用于治療瘧疾，2015年，屠呦呦也獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。
但是，中國(guó)創(chuàng)新藥出海的井噴之勢(shì)，也就是近兩年才剛剛開(kāi)始。究其原因，不但是因?yàn)橹袊?guó)對(duì)創(chuàng)新的重視，對(duì)新藥研發(fā)的投入，也是因?yàn)樵谶^(guò)去的幾年來(lái)合理調(diào)動(dòng)起了市場(chǎng)機(jī)制。
許多國(guó)家都面臨人口老齡化問(wèn)題。因?yàn)槔淆g化，各種慢性疾病的人口基數(shù)越來(lái)越大，如心血管疾病、糖尿病等，癌癥的發(fā)病人數(shù)也越來(lái)越多。對(duì)于治療各種疾病的新藥，需求也越來(lái)越大。
政府看到了未滿足的醫(yī)療需求，開(kāi)始加大對(duì)藥物研發(fā)的投入，以提高整體的醫(yī)療水平。通過(guò)制定政策和直接提供資金支持，各級(jí)政府鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)進(jìn)行藥物研發(fā)，并積極推動(dòng)成果的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。在藥物的審批上，有關(guān)部門也采取了更靈活的政策。
資本也看到了未滿足的醫(yī)療需求，同時(shí)因?yàn)槿瞬藕图夹g(shù)的引進(jìn)，中國(guó)并不只是能做傳統(tǒng)中藥，其實(shí)也可以做創(chuàng)新藥。因此，國(guó)內(nèi)外大量的資金也投入到了中國(guó)的醫(yī)藥研發(fā)市場(chǎng)。
從2017年開(kāi)始，支持創(chuàng)新藥政策的紅利開(kāi)始釋放，表現(xiàn)在藥監(jiān)局受理的1類新藥審批的品種數(shù)目開(kāi)始增加，到了2019年，加速更是明顯。
在某些領(lǐng)域的投入，中國(guó)也遙遙領(lǐng)先。比如，從2015年起，在中國(guó)進(jìn)行的CAR-T臨床試驗(yàn)的數(shù)目，就一直多于美國(guó)；在2019年，差距最大，中國(guó)有106個(gè)，美國(guó)只有53個(gè)[1]。
中國(guó)和美國(guó)注冊(cè)的CAR－T治療臨床試驗(yàn)數(shù)目（來(lái)自文獻(xiàn)[1]）。
因此，中國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，并不是一個(gè)偶然現(xiàn)象，是中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的厚積薄發(fā)，也是中國(guó)對(duì)新藥研發(fā)投入加大的必然結(jié)果。
在2023年底，呋喹替尼和特瑞普利單抗以高昂的價(jià)格挺進(jìn)美國(guó)，給中國(guó)的藥企帶來(lái)了冬天里的一絲溫暖。
中國(guó)的藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)目前正在經(jīng)歷著資本寒冬。最大的寒意，其實(shí)來(lái)自于創(chuàng)新藥的價(jià)格！
這從中美價(jià)格的倒掛可以充分看出。
如果說(shuō)美國(guó)是純市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)，那么藥物在美國(guó)的價(jià)格，就代表了一款藥物的合理市場(chǎng)價(jià)格。當(dāng)然，不同的國(guó)家有不同的國(guó)情，同一款藥物，不可能在不同的國(guó)家都制定同樣的價(jià)格。如今，中美兩國(guó)之間數(shù)十倍的價(jià)格差異，讓人感嘆創(chuàng)新藥是否“被壓價(jià)”。
在國(guó)內(nèi)，并非只有創(chuàng)新藥的價(jià)格過(guò)低。由于集采，進(jìn)入醫(yī)保目錄的藥物，價(jià)格都要打骨折。對(duì)于消費(fèi)者，這是一個(gè)好消息；但是對(duì)于新藥研發(fā)的企業(yè)和投資人來(lái)說(shuō)，卻是刺骨的寒意。
對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō)，藥物的成本，主要就是生產(chǎn)和銷售成本。但對(duì)于創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，研發(fā)投入的成本不可忽視。
一般來(lái)說(shuō)，研發(fā)出一個(gè)創(chuàng)新藥，需要投入10億美金，要花至少10年的時(shí)間。不但投入大，時(shí)間長(zhǎng)，而且高風(fēng)險(xiǎn)，在每一個(gè)成功的背后，至少有9個(gè)失敗，而且僅僅計(jì)算的是進(jìn)入臨床階段后的失敗。在臨床試驗(yàn)之前就已經(jīng)發(fā)生的失敗，則不計(jì)其數(shù)。
藥企需要通過(guò)一個(gè)成功的藥物，來(lái)平攤失敗項(xiàng)目的費(fèi)用。但是，投入研發(fā)的時(shí)間并不能平攤，藥企雖然可以從前面的失敗中吸取經(jīng)驗(yàn)，但每一款藥物，都需要一步一步從臨床前走到1期、2期、3期臨床。如果沒(méi)有特殊情況，只有成功走完3期臨床，藥物才能獲得批準(zhǔn)上市。
過(guò)低的創(chuàng)新藥價(jià)格，意味著藥物沒(méi)有明確的商業(yè)前景，對(duì)于逐利的資金來(lái)說(shuō)，就失去了吸引力。
“不出海，就出局。”對(duì)于大多數(shù)藥物研發(fā)企業(yè)來(lái)說(shuō)，這是不得不面對(duì)的局面。
給藥企帶來(lái)寒意的，并不只是被集采打骨折的藥價(jià)，還有資本市場(chǎng)正經(jīng)歷的周期性寒冬。在中外的二級(jí)市場(chǎng)上，很多上市公司的股價(jià)也被打骨折，進(jìn)擊已經(jīng)不是投資者目前的模式。
但是藥物研發(fā)需要持續(xù)的資金投入。因?yàn)楂@得投資不容易，為了活下去，藥企找到了一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的操作：賣權(quán)益，雖然藥物還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)上市，但是也可以提前把未來(lái)的商業(yè)權(quán)益賣掉。這相當(dāng)于船尚未出海，但是可以先“賣船票”。
12月12日，百利天恒宣布將EGFR/HER3 ADC新藥BL-B01D1的中國(guó)外全球權(quán)益授權(quán)給百時(shí)美施貴寶（BMS）。百利天恒獲得8億美元首付款，未來(lái)還可能最多獲得84億美元的收入。BL-B01D1的首付款和潛在交易總額，都打破了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥單個(gè)項(xiàng)目授權(quán)收益的紀(jì)錄，再一次證明了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)實(shí)力。
BL-B01D1目前處于臨床 III 期，在今年的ESMO 大會(huì)上，百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的 I 期臨床數(shù)據(jù)。在88 例可評(píng)估療效的 NSCLC 患者中，BL-B01D1顯示了非常不錯(cuò)的ORR （客觀應(yīng)答率）數(shù)據(jù)。應(yīng)該是這份數(shù)據(jù)，讓BMS不但提前出手，而且豪氣地拍下8億美元首付款！
根據(jù)公告，百利天恒與BMS將分擔(dān)BL-B01D1全球開(kāi)發(fā)費(fèi)用，以及在美國(guó)市場(chǎng)的利潤(rùn)和虧損，BMS將獲得中國(guó)市場(chǎng)的銷售分成，美國(guó)和中國(guó)以外，百利天恒將獲得BMS的銷售分成。
12月20日，翰森制藥與葛蘭素史克（GSK）達(dá)成許可協(xié)議，將B7-H3 ADC藥物HS-20093大中華區(qū)外的全球權(quán)益授權(quán)給GSK。根據(jù)協(xié)議，翰森制藥將獲得1.85億美元首付款，以及最高15.25億美元的里程碑款，以及一定比例的銷售分成。此前，在今年10月，翰森制藥剛剛將B7H4 ADC授權(quán)給GSK，預(yù)付款為8500萬(wàn)美元，未來(lái)的收益為14.85億美元里程碑金額以及一定比例的銷售分成。
2023年，可以說(shuō)是中國(guó)藥企的出海“元年”，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海迎來(lái)空前大爆發(fā)，不僅是多個(gè)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥成功出海歐美市場(chǎng)，出海授權(quán)（license-out）規(guī)模也一再創(chuàng)下新高， 出海授權(quán)的數(shù)量也首次超過(guò)從海外的許可引進(jìn)（license-in）。
數(shù)據(jù)表明，2023年上半年中國(guó)新藥出海授權(quán)交易總金額為131億美元，同比增長(zhǎng)83%；首付款總額達(dá)到11億美元，同比大幅提高了258%，接近去年全年的水平。
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，正在成為中國(guó)藥物研發(fā)企業(yè)的生存機(jī)制，而創(chuàng)新藥在海外的溢價(jià)銷售和授權(quán)，也正成為反哺國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的重要機(jī)制。
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，是否能將中國(guó)變?yōu)槿虻乃幏浚窟@取決于“出海”是否能持續(xù)下去。
過(guò)高的藥價(jià)確實(shí)是個(gè)問(wèn)題，其實(shí)很多國(guó)家都面臨這個(gè)問(wèn)題，也是需要合理解決的，但是，在定價(jià)時(shí)“打骨折”可能仍有待商榷。
中國(guó)創(chuàng)新藥如今扎堆出海，證明前幾年實(shí)實(shí)在在研發(fā)投入的路子是對(duì)的。但是，出海一時(shí)爽，一直出海才能一直爽！要徹底改變中國(guó)藥企在全球的段位，需要持續(xù)、持久的發(fā)展！
12月16日，全國(guó)政協(xié)經(jīng)濟(jì)委員會(huì)副主任、曾任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局長(zhǎng)的畢井泉，在中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)中國(guó)醫(yī)藥科技論壇上發(fā)言時(shí)稱，“營(yíng)造一個(gè)在全球最有競(jìng)爭(zhēng)力的生物醫(yī)藥發(fā)展的市場(chǎng)環(huán)境，是帶有決定意義的戰(zhàn)略性問(wèn)題。環(huán)境營(yíng)造好了，投資人的投資和科學(xué)家的研發(fā)就自然來(lái)了。”
畢井泉建議，需要對(duì)生物醫(yī)藥創(chuàng)新應(yīng)當(dāng)給予全鏈條的支持，這里不止包括：增加生命科學(xué)基礎(chǔ)研究投入；促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化，激發(fā)科學(xué)家的創(chuàng)新活力；完善藥品審評(píng)審批制度，鼓勵(lì)原創(chuàng)藥物的研發(fā)。還包括：研究改革創(chuàng)新藥定價(jià)辦法；研究發(fā)揮醫(yī)保“保大病”的作用；破解創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)院的難題等。
青蒿素不常有，歷史的機(jī)遇也不常有。希望能有足夠的智慧，抓住歷史機(jī)遇，解決主要矛盾。
當(dāng)下，對(duì)于新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，出海是穿越寒冬和經(jīng)濟(jì)周期的唯一途徑。
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