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12月8日，在結(jié)直腸癌領(lǐng)域久違的新藥呋喹替尼成為“中國(guó)第三個(gè)在FDA獲批上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥”的消息整整一個(gè)月后，創(chuàng)立已21年的、最“老”中國(guó)Biotech和黃醫(yī)藥又給自己添了一把火：在上海浦東新蓋的生產(chǎn)大樓宣布竣工。
比起一個(gè)月前“國(guó)際范兒”的新藥在美上市發(fā)布會(huì)，這次在自己工廠辦的活動(dòng)明顯過(guò)于放松——現(xiàn)場(chǎng)請(qǐng)來(lái)了舞龍舞獅隊(duì)——這是港粵地區(qū)大小店鋪“開張大吉”的必備。
天藍(lán)，獅黃，龍紅，中國(guó)傳統(tǒng)的喜慶色彩中，董事長(zhǎng)杜志強(qiáng)，一身深色西裝和墨鏡出現(xiàn)在畫面中央，仿佛香港影片的開場(chǎng)。
他一口港普，在開始談和黃醫(yī)藥之前，“我開始到上海還是汪道涵做市長(zhǎng)，他請(qǐng)我到浦東來(lái)投資，后來(lái)我得到書記、市長(zhǎng)的支持，來(lái)上海投資上海集裝箱碼頭，把上海的集裝箱碼頭發(fā)展成全球最大的集裝箱碼頭。”
講完這些經(jīng)歷，話題才回到今天的主題“藥”上。
這個(gè)細(xì)節(jié)也傳遞了幾個(gè)重要信息：第一，香港財(cái)團(tuán)出身的和黃醫(yī)藥，與上海政府淵源頗深；第二，在上海市政府的支持下，在biotech們普遍“先砍CMC，再砍管線，實(shí)在不行砍臨床”的寒冬中，和黃醫(yī)藥在新藥FDA獲批后加碼建廠，這種逆勢(shì)投資背后也暗含了一些自信。
呋喹替尼在美獲批，讓和黃醫(yī)藥再一次地站在了聚光燈下。你可以說(shuō)它是一家“老錢”公司，但它確實(shí)也是一家歷經(jīng)過(guò)新藥研發(fā)種種曲折且尚未盈利的biotech：海歸創(chuàng)立，國(guó)內(nèi)IND（臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)）歷經(jīng)困難而后又迎來(lái)紅利，全球研發(fā)，F(xiàn)DA拒絕，港交所上市，如今又BD和出海成功。
甚至，它還經(jīng)歷過(guò)絕大部分biotech沒經(jīng)歷過(guò)的創(chuàng)新中藥階段。
2002年創(chuàng)立，和黃醫(yī)藥幾乎是中國(guó)最早的一家biotech，第一個(gè)BD交易、第一個(gè)MAH制度下的上市新藥、第一個(gè)“本土自主完成的腫瘤藥”，很可能都發(fā)生在和黃醫(yī)藥身上。
和黃是“和記黃埔”的簡(jiǎn)稱，聽起來(lái)像一家茶餐廳的名字，它有一個(gè)大家熟知的標(biāo)簽，“李嘉誠(chéng)”。
公開資料顯示，和記黃埔是香港大亨李嘉誠(chéng)在上世紀(jì)70年代收購(gòu)的重要資產(chǎn)，也是港交所最大的上市公司之一，擁有港口、地產(chǎn)及酒店、零售、基建、電訊、能源等業(yè)務(wù)，資產(chǎn)以萬(wàn)億計(jì)。2015年，和記黃埔與長(zhǎng)江實(shí)業(yè)重組為長(zhǎng)江和記實(shí)業(yè)。
人說(shuō)人上了年紀(jì)后總會(huì)對(duì)長(zhǎng)生不老有一些期待。在李嘉誠(chéng)71歲的1999年，在香港特區(qū)政府的支持下，他聯(lián)合出資50億美元在香港建中藥港。次年，和黃醫(yī)藥成立，某種程度上也許承擔(dān)了李嘉誠(chéng)的這份期許。
和黃醫(yī)藥進(jìn)軍內(nèi)地后，早期的探索包括與上藥合資建立和黃藥業(yè)、與廣藥合資成立白云山和黃等。以麝香保心丸為主要產(chǎn)品的和黃藥業(yè)，至今仍每年給和黃醫(yī)藥貢獻(xiàn)約5000萬(wàn)美金的分紅。
如今，業(yè)內(nèi)人士談到和黃醫(yī)藥時(shí)，關(guān)鍵詞有“低調(diào)”“學(xué)術(shù)”“科學(xué)家”，還有 “洋氣”“國(guó)際化”“美派”。在蘇慰國(guó)從CSO兼任CEO之前，和黃醫(yī)藥的第一個(gè)員工賀雋是外籍人士，這位非生物醫(yī)藥背景的職業(yè)經(jīng)理人，曾在寶潔消費(fèi)領(lǐng)域任職，做了和黃醫(yī)藥近20年的CEO。
和一眾外企在中國(guó)本土的PR風(fēng)格相似，比起國(guó)際化，和黃醫(yī)藥似乎更愿意強(qiáng)調(diào)自己的“本土價(jià)值”，“首個(gè)在海外開出處方的上海原創(chuàng)新藥”“首個(gè)獨(dú)立由中國(guó)人發(fā)明、中國(guó)醫(yī)生研究、中國(guó)企業(yè)研發(fā)的抗癌藥”“我們是創(chuàng)新藥MAH第一個(gè)試點(diǎn)，讓呋喹替尼這個(gè)產(chǎn)品至少提前了三年進(jìn)入市場(chǎng)”。
2002年，主打抗癌創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)的和黃醫(yī)藥子公司在上海張江成立，首批員工有賀雋，還有后面更被人熟知的“張江大姐大”：杜瑩。
她在輝瑞就職多年，和黃醫(yī)藥成為她從美國(guó)歸來(lái)的第一站。后來(lái)，杜瑩又拉來(lái)了多名輝瑞的前同事加入和黃醫(yī)藥，包括后來(lái)創(chuàng)立了亞虹醫(yī)藥的潘柯?？梢哉f(shuō)，和記黃埔，也是中國(guó)創(chuàng)新藥的“初代黃埔軍校”。
和黃醫(yī)藥的研發(fā)方向是中藥。
世紀(jì)之初，“創(chuàng)新藥”還是個(gè)混沌概念，研發(fā)中藥看起來(lái)還是個(gè)不錯(cuò)的選擇。當(dāng)時(shí)FDA開始關(guān)注植物藥，于1996年就開始起草相關(guān)研發(fā)指南，同年中國(guó)開始在全國(guó)范圍挑選中藥品種、沖擊國(guó)際市場(chǎng)。2000年FDA發(fā)布草案，于2004年正式發(fā)布《植物藥新藥研究指南》。中藥在本土有悠久的被“驗(yàn)證”的歷史、豐富的原材料產(chǎn)品，還承載著“民族走向世界”的情結(jié)，發(fā)展似乎大有可為。
回國(guó)在和黃醫(yī)藥研發(fā)中藥，杜瑩開始大展身手，她如今大放光彩的BD能力在和黃早有端倪。根據(jù)公開資料，2006年起，和黃醫(yī)藥曾與寶潔、默克等公司簽署協(xié)議，共同開發(fā)傳統(tǒng)中藥及植物資源等天然產(chǎn)物來(lái)源的新藥，堪稱中國(guó)第一批BD交易，一時(shí)風(fēng)頭無(wú)兩。
2007年，和黃醫(yī)藥又與禮來(lái)合作，“禮來(lái)將向和黃醫(yī)藥支付簽約金、每年的研發(fā)經(jīng)費(fèi)以及每個(gè)項(xiàng)目最高2900萬(wàn)美元的階段性獎(jiǎng)金。和黃醫(yī)藥還將獲得對(duì)合作產(chǎn)生的全球銷售收入的提成。全部合作金額高達(dá)１億美元。”一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的BD交易信息披露表述。
杜瑩干了幾年后，她的輝瑞前同事蘇慰國(guó)也加入和黃醫(yī)藥，二者都是科學(xué)家背景，但分別為和黃醫(yī)藥注入了不同的風(fēng)格。
杜瑩積極大膽，蘇慰國(guó)則低調(diào)謹(jǐn)慎，并為和黃醫(yī)藥設(shè)計(jì)合成出了呋喹替尼，堅(jiān)持小分子藥物研發(fā)路線。二人不同的性格最終也成就了和黃與后來(lái)杜瑩的再鼎幾乎迥異的發(fā)展風(fēng)格。杜瑩在2011年離開和黃，加入紅杉后不甘只做投資，又下場(chǎng)創(chuàng)立了再鼎醫(yī)藥——距離和黃醫(yī)藥張江辦公地不到5分鐘車程。
業(yè)內(nèi)一種說(shuō)法是，“再鼎”意味著杜瑩希望在和黃之后創(chuàng)業(yè)“再次登頂”，英文名“Zai Lab”的意思其實(shí)是“再來(lái)吧”。
和黃醫(yī)藥的創(chuàng)新中藥業(yè)務(wù)最終不了了之，植物藥作用機(jī)制不明確，毒性卻難以控制。而當(dāng)年在國(guó)家遴選中脫穎而出、于1998年通過(guò)FDA IND的復(fù)方丹參滴丸，天士力共三期臨床做了整整18年，至今仍未在美獲批上市。如今，獲FDA批準(zhǔn)上市的植物藥僅有兩款。
雖然做中藥仍是非常賺錢的業(yè)務(wù)，但在如今商業(yè)化能力有所顯現(xiàn)后，和黃醫(yī)藥已下決心剝離中藥相關(guān)資產(chǎn)，專注創(chuàng)新藥。
其在2021年出售了白云山和黃的股權(quán)，獲得1.69億美元現(xiàn)金。從當(dāng)時(shí)的估值來(lái)看，這是一筆虧本的買賣。但和黃似乎不能不做。
杜瑩雖然出走，但仍為和黃醫(yī)藥留下了豐富的財(cái)產(chǎn)，和黃醫(yī)藥的BD并不只體現(xiàn)在中藥上。早年與上藥、廣藥、國(guó)藥建立合資企業(yè)的合作基礎(chǔ)，也運(yùn)用在呋喹替尼等創(chuàng)新藥的醫(yī)藥流通中；2011年，和黃醫(yī)藥的抗肺癌小分子藥物賽沃替尼實(shí)現(xiàn)license out，合作對(duì)象是阿斯利康，后者主導(dǎo)全球商業(yè)化及海外開發(fā)。
賽沃替尼最終于2021年在國(guó)內(nèi)上市，如今和黃醫(yī)藥已拿到首付款1.4 億美元、里程碑8500萬(wàn)美元。知情人分析，與阿斯利康深耕的肺癌適應(yīng)證多有協(xié)同性，這是早年就得以授權(quán)賣出的原因之一；比較起來(lái)，反倒是呋喹替尼在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方面并不是第一個(gè)新藥，畢竟其所針對(duì)的VEGF靶點(diǎn)在業(yè)內(nèi)也已經(jīng)較為成熟，呋喹替尼并不占先機(jī)，有階段成果前l(fā)icense out的優(yōu)勢(shì)并不明顯，因此和黃醫(yī)藥先選擇自己開發(fā)。而后反倒是呋喹替尼先完成了出海。
2018年，呋喹替尼在國(guó)內(nèi)上市，禮來(lái)負(fù)責(zé)商業(yè)化，同時(shí)也為呋喹替尼的臨床開發(fā)提供了許多經(jīng)驗(yàn)；2023年初和黃醫(yī)藥又宣布就呋喹替尼的海外開發(fā)及商業(yè)化，與武田制藥達(dá)成合作，今年將拿到4億美元的首付款與3500萬(wàn)美元的在美上市里程碑付款，光是首付款就有望幫助和黃醫(yī)藥在2023年實(shí)現(xiàn)扭虧為盈。
早年創(chuàng)新藥還是個(gè)新奇事物，融資環(huán)境并不成熟。和黃醫(yī)藥授權(quán)賣出管線，多少有些形勢(shì)所迫的意思。
和黃醫(yī)藥資深副總裁崔昳皊曾公開表示，在缺錢的階段，公司與禮來(lái)、阿斯利康的合作很大程度上緩解了研發(fā)資金方面的壓力，并且，公司從此能夠“以跨國(guó)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)在培養(yǎng)自己的團(tuán)隊(duì)”。
和黃醫(yī)藥成立得太早，沒有在誕生之初就趕上2015年以后的政策及資本紅利。但和早早就開始license out一樣，沒有吃到泡沫的紅利，自然也沒有被泡沫反噬。
比如，和黃醫(yī)藥的三地上市：2006年在倫交所上市，融資支撐和黃醫(yī)藥度過(guò)了隨后的金融危機(jī)；2016年納斯達(dá)克上市，使和黃醫(yī)藥有了能夠進(jìn)行呋喹替尼、索凡替尼、賽沃替尼三個(gè)藥國(guó)內(nèi)三期臨床的資金；2021年港交所上市，呋喹替尼的國(guó)際多中心臨床三期實(shí)驗(yàn)資金有了著落。
業(yè)內(nèi)分析，雖然在2020年左右的行業(yè)風(fēng)口上，和黃醫(yī)藥也分別獲得了泛大西洋投資集團(tuán)、加拿大養(yǎng)老基金、霸菱亞洲投資基金等機(jī)構(gòu)上億美元的投資，但總體上，和黃醫(yī)藥這些年來(lái)的現(xiàn)金流主要來(lái)自二級(jí)市場(chǎng)融資、管線授權(quán)賣出，加上和黃藥業(yè)中藥業(yè)務(wù)的分紅、長(zhǎng)江和記借貸形式的財(cái)務(wù)支持。
比起更追求短期回報(bào)的私募資金，和黃醫(yī)藥如此融資構(gòu)成，也許更利于公司專注研發(fā)，免收市場(chǎng)上“研發(fā)熱點(diǎn)”的影響。
截至2023年上半年，和黃醫(yī)藥擁有現(xiàn)金流8.56億美元。
不過(guò)，和黃醫(yī)藥再有錢，也無(wú)法脫離創(chuàng)新藥發(fā)展的大環(huán)境獨(dú)自生存。
呋喹替尼早在2007年就已在張江的實(shí)驗(yàn)室被合成出來(lái)，但在2015年藥品審評(píng)改革前，新藥IND要三報(bào)三批，相關(guān)部門積壓了大量案件。國(guó)內(nèi)拿到臨床批件有困難，因此和黃醫(yī)藥在憑借BD培養(yǎng)國(guó)際化團(tuán)隊(duì)的同時(shí)，也一直在尋求海外做臨床的機(jī)會(huì)。
知情人表示，探索數(shù)年后，在2018年呋喹替尼國(guó)內(nèi)上市的這一年，和黃醫(yī)藥在美國(guó)正式成立了臨床和注冊(cè)團(tuán)隊(duì)，規(guī)模在50-100人之間，和國(guó)內(nèi)900人的研發(fā)團(tuán)隊(duì)一起執(zhí)行“一體化”的管理理念，此前在國(guó)內(nèi)運(yùn)用國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)也可以運(yùn)用到海外，加上有CRO助力，“和黃醫(yī)藥的海外臨床實(shí)力是相當(dāng)強(qiáng)的”。
呋喹替尼國(guó)內(nèi)上市后，2019年至2022年銷售額分別為1760萬(wàn)美元、3370萬(wàn)美元、7100萬(wàn)美元和9350萬(wàn)美元。但有人認(rèn)為，這距離呋喹替尼的“理想價(jià)值”始終還有一些距離，出海是毋庸置疑的選擇。2020年呋喹替尼進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保的這一年，和黃醫(yī)藥開啟了該藥國(guó)際多中心臨床三期的實(shí)驗(yàn)。
索凡替尼是和黃醫(yī)藥的另一款抗神經(jīng)內(nèi)分泌瘤新藥，和呋喹替尼幾乎是同步開展出海準(zhǔn)備工作。然而，索凡替尼的在美上市申請(qǐng)于2022年5月被FDA拒絕，理由是美國(guó)患者數(shù)據(jù)不足。此時(shí)距離信達(dá)的PD-1信迪利單抗被拒僅過(guò)去三個(gè)月，理由相似，同時(shí)這也被視為FDA對(duì)僅有中國(guó)患者數(shù)據(jù)新藥態(tài)度轉(zhuǎn)變的標(biāo)志性事件。
上述知情人士談到，索凡替尼被拒確實(shí)有和審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通的因素。因?yàn)檫秽婺釋?duì)應(yīng)的適應(yīng)證轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，中美治療標(biāo)準(zhǔn)有明顯差異，所以和黃醫(yī)藥對(duì)其全球多中心臨床早有布局；但索凡替尼對(duì)應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，中美的治療選擇都非常有限，治療標(biāo)準(zhǔn)差異并不顯著，因此當(dāng)時(shí)用中國(guó)患者數(shù)據(jù)申報(bào)還是有希望的。
但FDA對(duì)只有中國(guó)患者數(shù)據(jù)新藥開放的窗口期，關(guān)閉得比想象得早。
而呋喹替尼經(jīng)歷了疫情下病人與人手?jǐn)?shù)量不足、試劑盒生產(chǎn)、樣本無(wú)法調(diào)取等壓力，在2022年完成了近700名患者的全球多中心三期臨床。結(jié)果顯示，該部分?jǐn)?shù)據(jù)與在國(guó)內(nèi)開展的實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度一致，包括總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
和黃醫(yī)藥出海進(jìn)程從此加速了。2022年11月，和黃醫(yī)藥向外界透露有意將呋喹替尼的海外權(quán)益授權(quán)出去，在和多家有意向的MNC接觸后，和黃醫(yī)藥最終選擇了在消化領(lǐng)域多有布局的武田制藥，于2023年1月正式達(dá)成合作；5月，呋喹替尼在美上市申請(qǐng)受理，并得到優(yōu)先審評(píng)程序；6月，歐洲藥品管理局（EMA）受理；9月日本受理；11月8日，呋喹替尼比原定的11月30日提早了22天得到FDA批準(zhǔn)上市。
和黃醫(yī)藥方面表示，此次呋喹替尼在美國(guó)、歐洲的上市申請(qǐng)?zhí)峤还ぷ?，主要由和黃醫(yī)藥自己的團(tuán)隊(duì)完成，日本上市申請(qǐng)?zhí)峤粍t由武田進(jìn)行。但武田強(qiáng)大的渠道和商業(yè)化能力為呋喹打入美國(guó)市場(chǎng)有強(qiáng)大助力，呋喹替尼獲批48小時(shí)后，在美的首張?zhí)幏骄鸵验_出。
目前，一盒5mg*21粒的呋喹替尼在美定價(jià)為2.52萬(wàn)美元，折合人民幣約為18萬(wàn)元，是國(guó)內(nèi)價(jià)格的24倍。
在呋喹替尼的多個(gè)“頭銜”中，其中一個(gè)是“我國(guó)在海外市場(chǎng)獲批的覆蓋患者群體最大的自主創(chuàng)新腫瘤藥物”，其適應(yīng)證結(jié)直腸癌在全球常見癌癥中排名第三，每年造成近100萬(wàn)人死亡。
這和和黃選品策略有關(guān)。
“作為一家腫瘤藥玩家，和黃醫(yī)藥的實(shí)體瘤布局機(jī)制上涉及了抗血管生成、驅(qū)動(dòng)基因異常、T細(xì)胞反應(yīng)不足等，從機(jī)制上這些領(lǐng)域會(huì)在結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、肝癌這樣的大癌種上表達(dá)。而血液腫瘤，基本上也是奔著大適應(yīng)證去的。”一位業(yè)內(nèi)人士指出。
大適應(yīng)證意味著大市場(chǎng)，大市場(chǎng)又意味著競(jìng)爭(zhēng)激烈。在競(jìng)爭(zhēng)激烈和市場(chǎng)天花板之間做抉擇，和黃選擇了前者。不過(guò)，目前面對(duì)激烈競(jìng)爭(zhēng)，也有通過(guò)聯(lián)用、差異化適應(yīng)證開發(fā)等應(yīng)對(duì)之策，“和黃重點(diǎn)壓在免疫，大部分是聯(lián)合用藥”。
有人認(rèn)為和黃醫(yī)藥更新管線的速度太慢：“這些分子都是幾年前做的了，比起那些走在前面的biotech沒有一直推陳出新。”但也有人認(rèn)為和黃“做熟悉的東西有好處，小心求證”，以小分子藥物研發(fā)為主，不追求大熱靶點(diǎn)，研發(fā)路線已成風(fēng)格。
自建工廠而不是外包給CDMO，看起來(lái)激進(jìn)，但前提是藥物已經(jīng)出海上市，自建工廠反倒成了利潤(rùn)最大化的一個(gè)可能。蘇慰國(guó)稱，公司在蘇州有GMP認(rèn)證的工廠順利通過(guò)了FDA的核查，這是呋喹替尼在美國(guó)能夠迅速開出處方的必要條件，而這并不是每一家biotech都能做到的，有通過(guò)了上市審評(píng)但工廠有問題者可能要等到明年整改完才能生產(chǎn)。目前和黃醫(yī)藥的上海新工廠可為全球供貨，公司也有做一些CDMO業(yè)務(wù)以消化產(chǎn)能的打算。
知情人士稱，前些年license in火熱時(shí)，充足現(xiàn)金流在握的和黃醫(yī)藥曾擁有很多選擇，但最終都沒有買。如今改變的時(shí)候可能也將到了。
2022年末，和黃醫(yī)藥宣布將進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變，專注內(nèi)部開發(fā)管線中最前沿、最有可能推動(dòng)近期價(jià)值的藥物，并尋求BD。上述人士稱，轉(zhuǎn)變可能也將包括考慮授權(quán)買進(jìn)一些管線來(lái)開發(fā)，“這么多人賣的話總要有人買”“兩條腿走路”。
商業(yè)化在加速。2020年后從禮來(lái)收回呋喹替尼的中國(guó)區(qū)商業(yè)化權(quán)益后，和黃醫(yī)藥逐漸在國(guó)內(nèi)成立了一支有900人的銷售隊(duì)伍，與研發(fā)人員數(shù)量基本持平。“希望公司在五年內(nèi)可以達(dá)到收支平衡”，和黃如此介紹自己的目標(biāo)。
創(chuàng)新藥季節(jié)變幻，和黃如同一年三季都在吃素的棕熊，也許將在鮭魚遷徙的季節(jié)展現(xiàn)其作為肉食動(dòng)物的一面。
參考資料：
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和黃醫(yī)藥作為中國(guó)最早的biotech之一，始終堅(jiān)守在創(chuàng)新藥物研發(fā)的前沿
這一新藥的獲批，不僅提升了和黃醫(yī)藥的國(guó)際影響力，更為中國(guó)制藥業(yè)在國(guó)際舞臺(tái)上贏得了尊重
和黃醫(yī)藥與上海市政府的深厚淵源，為其在新藥研發(fā)和生產(chǎn)上的發(fā)展提供了有力支持
呋喹替尼在美獲批，為和黃醫(yī)藥帶來(lái)了巨大的機(jī)遇