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生物制藥領(lǐng)域，是極端確定性和不確定性的結(jié)合。代表確定性的是基礎(chǔ)科學(xué)研究和臨床數(shù)據(jù)，但最終創(chuàng)新藥是否成功，卻是九死一生的游戲，命運(yùn)的彩票和陷阱，比比皆是。
只有被欲望、勇氣、冒險(xiǎn)、貪婪充斥的資本市場，才能為這場刺激的游戲，提供足夠大的現(xiàn)實(shí)空間。
美股是生物制藥領(lǐng)域相對(duì)成熟的市場之一。即便如此，代表生物科技板塊的XBI指數(shù)，從21年開始，如坐過山車。隨著美聯(lián)儲(chǔ)史無前例的“放水”，整個(gè)美股21年都呈現(xiàn)一片高歌猛進(jìn)的景象。但這種泛濫的流動(dòng)性來得快去得也快。隨著加息周期一路下跌，到2022年年底一路跌下來62%。
2023年，年初新一輪的降息預(yù)期讓市場蠢蠢欲動(dòng)，但很快被打臉。直到最近，真正的降息信號(hào)出現(xiàn)，市場也隨即跟著快速反應(yīng)：XBI指數(shù)不到兩個(gè)月上漲32%。
指數(shù)迅速抬頭，反饋到在具體公司上也是一片烈火烹油的景象。最近一段時(shí)間，因?yàn)橐粋€(gè)臨床數(shù)據(jù)的積極結(jié)果，股價(jià)一飛沖天的案例急劇增多。
在波士頓生物醫(yī)藥投資的圈子里，有一類投資人，擁有國際最頂尖學(xué)府的生物制藥相關(guān)的科研背景。但多年研究下來，發(fā)現(xiàn)自己對(duì)科研并不感興趣，也無意進(jìn)入工業(yè)界，半路出家做投資，憑借專業(yè)背景，只做生物制藥領(lǐng)域。他們獲取投資信息的渠道是各種學(xué)術(shù)會(huì)議的最新研究成果，和各個(gè)公司的最新臨床數(shù)據(jù)。
但在他們眼中，看似客觀的“數(shù)據(jù)”背后，卻也暗藏種種陷阱。
在客觀、理性的刻板印象下，數(shù)據(jù)的“假象”和復(fù)雜性，并不比人性掩藏的更少。
這類投資人，手中的資金并不多。因此，在現(xiàn)實(shí)中，選擇關(guān)注上市的中小市值生物技術(shù)公司，是更實(shí)際的選擇。但在價(jià)值判斷上，“我們的關(guān)注點(diǎn)，和手握大量現(xiàn)金的風(fēng)投對(duì)公司的價(jià)值判斷，區(qū)別并不大。”
一位投資人最近研究的公司并沒有上市，“是一家解決干細(xì)胞移植副作用的公司，最新數(shù)據(jù)看起來很漂亮，能把干細(xì)胞移植帶來的副作用減少90%”。當(dāng)干細(xì)胞移植到人體后，會(huì)攻擊正常的細(xì)胞，導(dǎo)致病人嚴(yán)重的皮膚病或肝、肺損傷，解決干細(xì)胞移植的副作用，一直是極具臨床價(jià)值的領(lǐng)域。
投資這類公司，屬于一級(jí)市場投資，往往需要大規(guī)模的資金。生物制藥領(lǐng)域潛在的“規(guī)則顛覆者”，相當(dāng)于互聯(lián)網(wǎng)的阿里巴巴。尋找并押注這類公司，需要大規(guī)模的資金，和極高的失敗率。這個(gè)角色由一級(jí)投資者承擔(dān)，在生物制藥領(lǐng)域的投資里，風(fēng)投在整個(gè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展過程中很有價(jià)值，“很高尚”，但從賺錢的角度看，平均年回報(bào)率只有8%。要么是偉大的成功，要么是光榮的失敗。支撐風(fēng)投長期投資“九死一生”失敗率極高的生物制藥領(lǐng)域，唯一的動(dòng)力就是“真正想做藥”。
在制藥領(lǐng)域成功概率比較大的風(fēng)投，往往是由制藥公司已經(jīng)財(cái)務(wù)自由的高管們參與的，有一些慈善和公益的成分摻雜其中。“只是藥企總裁或創(chuàng)始人退休以后進(jìn)入了VC，他們懂得怎么判斷和管理一家公司，這提高了成功的概率。”
但比起“一將功成萬骨灰”的風(fēng)投，投資美股二級(jí)市場中小市值的上市公司有點(diǎn)像小打小鬧。無論是否做一級(jí)市場的投資，關(guān)注一個(gè)市場“規(guī)則顛覆者”的潛力，準(zhǔn)確地衡量這類研究的市場規(guī)模，是生物制藥投資人應(yīng)該具備的科學(xué)直覺和能力。
上述投資人認(rèn)為，即便是個(gè)人投資，堅(jiān)持的“最高價(jià)值觀”和優(yōu)秀風(fēng)投的價(jià)值觀是一致的——都是尋找真正成藥的公司。
回到那位投資人最近研究的“數(shù)據(jù)很漂亮”的公司，問他“如果手上有像風(fēng)投一樣規(guī)模的基金，會(huì)帶著極大的信心馬上投資嗎？”他回答，依舊有極大失敗的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?ldquo;看似客觀的臨床研究數(shù)據(jù)，充滿陷阱。”
早期的生物制藥公司，投資人賭的是它正在一期或二期臨床的產(chǎn)品是否有希望三期試驗(yàn)成功通過FDA審批，然后上市。
在資本繁榮期，估值急劇膨脹，一般的Biotech公司，只要二期數(shù)據(jù)漂亮，就有可能被輝瑞、阿斯利康等大的制藥公司買走；或者股票大漲，創(chuàng)始人和員工大賺一筆。
但漂亮的二期數(shù)據(jù)的“未來”是否成藥？成功率只有40%，剩下的60%是失敗，成為擊鼓傳花過程中最后接棒者的悲哀。
即便是一些非常優(yōu)秀的科學(xué)家，他們也無法預(yù)測公司的未來。又一個(gè)例子是，一位優(yōu)秀的科學(xué)家，在自己所在公司的市值40億美金時(shí)，信心滿滿宣稱藥物的成功率高于90%，估值一定超過百億美金。但不到一年，三期臨床試驗(yàn)失敗，公司估值一下掉到不足5億美金。
但在從二期漂亮的數(shù)據(jù)到三期失敗的一年中，一些穩(wěn)賺的人，是在公司股價(jià)上漲的過程中，高價(jià)賣掉公司或股票的公司創(chuàng)始人和員工。而最終的失敗，和他們無關(guān)——他們已經(jīng)是成功者，即使這樣的“成功”不是創(chuàng)造真正價(jià)值的成功。
被數(shù)據(jù)“欺騙”的失敗，比比皆是。
上述投資人回憶，在2014年前后，一家名叫Opthotech的公司，正在測試一種藥物，針對(duì)濕性老年性黃斑病變（AMD）的新靶點(diǎn)。AMD市場是公認(rèn)出百億美元大藥的領(lǐng)域。事實(shí)也證明如此，2011年上市的再生元EYLEA阿柏西普眼內(nèi)注射液，用于治療濕性黃斑變性，十幾年來其銷售額一直高速增長，2021年銷售58億美元。而且在未來十年，GlobalData最近發(fā)布的一份報(bào)告預(yù)測了AMD藥物依舊有巨大潛力：在美國等7個(gè)主要國家的市場規(guī)模將從2021年的73億美元猛增至2031年的228億美元。
這樣的百億美元領(lǐng)域，無數(shù)雙瘋狂的眼睛生怕錯(cuò)過“幾十億美元分子”，不深陷這種狂熱中的人，反倒罕見。
Opthotech的Fovista，做了200個(gè)人的二期臨床，數(shù)據(jù)結(jié)果“很不錯(cuò)”，他看了“相當(dāng)激動(dòng)”。他和大多數(shù)生物制藥領(lǐng)域的專家一致認(rèn)為，“這樣的二期臨床數(shù)據(jù)，預(yù)示著三期臨床的成功率”。他幾乎是馬上決定買進(jìn)了這家公司的股票。
和他做出相同判斷的還有大藥企諾華，在2014年的Fovista的二期臨床試驗(yàn)一出，結(jié)果顯示優(yōu)于諾華公司暢銷藥物L(fēng)ucentis。諾華馬上就和它簽訂了一項(xiàng)總額達(dá)10億美元的合作協(xié)議，并已經(jīng)先期支付了2億美元的預(yù)付款。諾華的加持，加強(qiáng)了基金投資者的信心。
但當(dāng)時(shí)有一絲疑慮一閃而過，這么好數(shù)據(jù)的二期臨床試驗(yàn)，Opthotech做了6個(gè)月就中止，馬上申報(bào)了三期。
慢性病，應(yīng)該是數(shù)據(jù)越好，反倒會(huì)做得久一點(diǎn)看效果。但這絲疑慮，被諾華這樣的藥企都合作的信號(hào)中止?？墒牵S著入組人數(shù)的增加，共計(jì)1200名患者參加的臨床III期研究卻最終失敗了。諾華和Opthotech的股價(jià)馬上大跌，無數(shù)人的投資也在這場大跌中蒸發(fā)。
數(shù)據(jù)之外的“常識(shí)感”，變得異常重要。
一些從中進(jìn)行反思的投資人，決定不管是否有明星公司或投資機(jī)構(gòu)的加持，都會(huì)重視哪怕是極其細(xì)微的疑慮，即便這種疑慮“沒有足夠的專業(yè)分析支撐，但只要是有悖于常識(shí)，都不能放過”。
于是，也有了逃過“數(shù)據(jù)制造的陷阱”的案例。
Nektar Therapeutics的NKTR-214，在2018年前后出盡風(fēng)頭。背景是，當(dāng)時(shí)已上市的治療腎癌等免疫治療的藥品，副作用極大，一些高危病人需要在急診室注射。一般70歲以上的病人，醫(yī)生都不敢使用這個(gè)藥品。癌癥免疫治療領(lǐng)域一直期待出現(xiàn)一種副作用更少的“大藥”，Nektar Therapeutics的NKTR-214在一段時(shí)期內(nèi)滿足了這種期待。
NKTR-214是在抗體藥物的蛋白上做了復(fù)雜的生物技術(shù)修飾，通俗點(diǎn)說修飾的結(jié)果是“只激活起殺傷癌細(xì)胞作用的‘好細(xì)胞’，抑制導(dǎo)致毒副作用的‘壞細(xì)胞’”，降低副作用。Nektar Therapeutics在世界知名醫(yī)學(xué)中心霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所做的臨床二期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，極為漂亮：NKTR-214聯(lián)合納武利尤單抗曾在早期研究中顯示高于PD-1單藥的應(yīng)答率。
數(shù)據(jù)一發(fā)表，生物制藥領(lǐng)域?yàn)橹Z動(dòng)。那個(gè)時(shí)期，只要會(huì)議上有NKTR-214研究的報(bào)告，就會(huì)出現(xiàn)人山人海的局面。
這一次，幾乎所有投資人看到數(shù)據(jù)還會(huì)激動(dòng)，一位研究者仔細(xì)研究二期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方案，發(fā)現(xiàn)使用的劑量極其微小。而按照這位研究者的生物學(xué)常識(shí)，被修飾的蛋白，加上一個(gè)個(gè)小的生物分子鏈，打進(jìn)人體的過程，也是一個(gè)慢慢脫落的過程。這么小的劑量，不可能在人體內(nèi)發(fā)揮如此強(qiáng)大的作用。
他把自己的這一發(fā)現(xiàn)跟親近的朋友討論，沒人在意這種直覺性的懷疑。只有一次，他擠在人群中聽NKTR-214的相關(guān)報(bào)告，一位老教授提問了使用的劑量，得知答案后，老教授扭頭就走，拋下一句：“絕無可能。”
這一句“絕無可能”，淹沒在了人們的狂熱中。
NKTR-214風(fēng)頭無二，各大藥企爭相與之合作，百時(shí)美施貴在2018年以18.5億美元首付款（含股權(quán)投資）簽署合作開發(fā)協(xié)議，令Nektar股價(jià)隨后也一度飆升至110美元。
當(dāng)Nektar和BMS對(duì)NKTR-214聯(lián)合PD-1抑制劑Opdivo(納武利尤單抗)腎細(xì)胞癌和膀胱癌的兩項(xiàng)臨床研究，到了三期臨床試驗(yàn)中，隨著入組人數(shù)的增加，數(shù)據(jù)的有效性一次次下降。
在聚光燈下的Nektar，每當(dāng)公布的數(shù)據(jù)下降，它的股價(jià)就下跌一次。一直到2022年4月14日，Nektar和BMS聯(lián)合宣布，共同決定終止NKTR-214聯(lián)合Opdivo的全球臨床開發(fā)計(jì)劃。如今，Nektar股價(jià)已經(jīng)跌至0.469美元（美東時(shí)間12月16日），市值不足9000萬美元——而當(dāng)年的巔峰時(shí)期，它的市值一度突破200億美元。
為什么一些二期臨床數(shù)據(jù)看起來那么好的藥物，最后三期臨床失敗的一塌糊涂？
一些專業(yè)人士認(rèn)為，在臨床試驗(yàn)過程，在二期臨床試驗(yàn)入組時(shí)，存在醫(yī)生選擇特定病人的情況，在“特定病人”的群體中，再設(shè)定一些臨床試驗(yàn)路徑，藥物顯示的有效性會(huì)非常高。但當(dāng)三期臨床試驗(yàn)，病人由特異群體擴(kuò)充到普遍狀況的病人群體時(shí)，藥物開始“失效”。
投資人的思考邏輯一般歸結(jié)為人性的主動(dòng)“作惡”，認(rèn)為這種情況是由藥廠或臨床醫(yī)生刻意為之。在這種邏輯下，他們認(rèn)為醫(yī)生有極大的動(dòng)力將臨床實(shí)驗(yàn)做下去：不光是為了財(cái)務(wù)上的收益，還有最終參與一種偉大藥物問世的過程的職業(yè)熱情。
但科學(xué)家們普遍認(rèn)為，二期臨床確實(shí)可以通過選擇特異人群的方式做出有效數(shù)據(jù)，但原因并不是那么簡單。
一位研究黃斑變性的科學(xué)家談到Opthotech的那款藥，承認(rèn)有的醫(yī)生確實(shí)會(huì)根據(jù)病人的眼底滲水的情況、血管增生的特征，判斷病人是不是對(duì)藥物會(huì)有反應(yīng)；還有一種情況是，醫(yī)生會(huì)選擇病程晚期的病人，這類病人用藥后的一點(diǎn)改變，例如能感受到光，就會(huì)極大地提高藥物有效性數(shù)據(jù)，但如果選擇病程進(jìn)展緩慢的早期病人，用藥后的數(shù)據(jù)不會(huì)那么好——這一點(diǎn)，或者能解釋當(dāng)時(shí)那款藥臨床二期只進(jìn)展到6個(gè)月，就匆匆報(bào)三期。“很有可能，繼續(xù)下去，大家心知肚明數(shù)據(jù)不會(huì)好。”
因此，有的醫(yī)生會(huì)選擇病程晚期病人入組到臨床二期。但談及動(dòng)因，這位科學(xué)家則認(rèn)為在科學(xué)實(shí)驗(yàn)里，都會(huì)先就特殊人群做臨床實(shí)驗(yàn)，“（實(shí)驗(yàn)藥物）只有對(duì)特殊人群有效了，才會(huì)擴(kuò)展病人群體，科學(xué)規(guī)律也是從特異到普遍的過程。”但問及是否一些醫(yī)生或者藥廠，是否會(huì)主動(dòng)利用這個(gè)科學(xué)規(guī)律滿足自己的私欲，這位科學(xué)家并沒有否認(rèn)。而科學(xué)和人性的邊界，以及人心深處的動(dòng)因，難以一目了然。
在同樣的臨床路徑的選擇下，投資界和科學(xué)界，根據(jù)自己的需求，得出了兩種理解。
上述科學(xué)家在某種情況下認(rèn)同投資人的分析，在資本狂熱和人性貪婪的驅(qū)動(dòng)下，當(dāng)一家Biotech公司面對(duì)巨大的財(cái)富，幾百名職工的薪水成本、投資人的壓力，是會(huì)刻意利用科學(xué)規(guī)律去做科學(xué)之外的事。
很多Biotech一般出一款藥品做不到三期臨床，二期臨床數(shù)據(jù)如果不錯(cuò)，就會(huì)被大藥企收購，而財(cái)大氣粗的大藥企靠數(shù)量賭概率，也輸?shù)闷?。在國?nèi)創(chuàng)新藥最火的那幾年，一家藥企涉足一款比較火的創(chuàng)新藥時(shí)，有醫(yī)學(xué)背景的藥企老板甚至親自下場指導(dǎo)醫(yī)生——如何選擇病人才能產(chǎn)生好的臨床研究數(shù)據(jù)——這是人性利用科學(xué)規(guī)律的極致演繹。
一個(gè)漂亮的臨床二期數(shù)據(jù)，能成就一些投機(jī)心理、快進(jìn)快出的投資者，Biotech創(chuàng)始人或部分高管也會(huì)獲利。但最終的殘局由萬千來不及跑的散戶和投資機(jī)構(gòu)承擔(dān)。最終世界上多出的只是一場煙花，而不是真正的價(jià)值。
數(shù)據(jù)不意味著客觀。
它是可以被操縱的。看出一個(gè)數(shù)據(jù)背后的邏輯，比數(shù)據(jù)本身更重要。“即使是整天跟數(shù)據(jù)打交道的科學(xué)家，對(duì)數(shù)據(jù)的認(rèn)知也不一定清晰。”一位投資人認(rèn)為。
科學(xué)之外的一些常識(shí)思維，反倒能夠探測到數(shù)據(jù)的“陷阱”。“當(dāng)時(shí)對(duì)NKTR-214劑量的懷疑，對(duì)決定是否投資足夠了，但對(duì)于專業(yè)研究確實(shí)是不夠的。”有的時(shí)候，科學(xué)直覺和常識(shí)思維也相互成就。
一款名為Ampyra（安吡拉）的藥物，治療多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥是一種比較常見的自身免疫性疾病,即免疫系統(tǒng)攻擊患者的肌肉神經(jīng)，患者往往會(huì)出現(xiàn)視力障礙、感覺異常以及共濟(jì)失調(diào)等異常癥狀，嚴(yán)重的會(huì)癱瘓、生活不能自理?，F(xiàn)有的藥物不能治愈，只能延緩。
當(dāng)時(shí)，這類藥設(shè)計(jì)的思維，幾乎都是限制免疫系統(tǒng)的功能。當(dāng)其它的藥都和免疫系統(tǒng)較勁時(shí)，Ampyra的設(shè)計(jì)從肌肉神經(jīng)出發(fā)，阻斷鉀通道和電信號(hào)泄漏，即在肌肉神經(jīng)上包裹上一層“絕緣體”。病人使用以后，行走的功能和抓握等功能會(huì)改善。
雖然這種藥無法根治、無法抑制免疫系統(tǒng)，但減緩人的痛苦，也是有臨床價(jià)值的，一些投資人根據(jù)這種常識(shí)思維判斷這款藥“會(huì)賣得好”。
2010年前后，Ampyra在FDA審批時(shí)，評(píng)審的規(guī)則還是著眼于是否能限制免疫系統(tǒng)，被FDA專家認(rèn)為“價(jià)值極低”，但FDA專家和臨床醫(yī)生交流后，最終批準(zhǔn)這兩款藥上市，適應(yīng)癥定為“改善患者行走方式”。
當(dāng)專家的初評(píng)意見出來后，公司股票一度遭遇下跌；但在藥品上市后，臨床醫(yī)生和患者都覺得此藥能改善生活質(zhì)量，銷量反倒不錯(cuò)，2013年銷售額達(dá)3.03億美金，股價(jià)在那時(shí)也一度上漲。
一位在這一領(lǐng)域研究了十幾年、并且投資回報(bào)率還算可觀的投資者發(fā)現(xiàn)，生物技術(shù)類股票的價(jià)格通常是由瑣碎的數(shù)據(jù)解讀和監(jiān)管政策驅(qū)動(dòng)，這些都被稱為催化劑，可以在短時(shí)間內(nèi)大幅推高(或下跌)股價(jià)。
是否能夠在選股的時(shí)候，能夠捕捉到這類催化劑？最終還是考驗(yàn)投資者需要對(duì)多種疾病領(lǐng)域和公司進(jìn)行覆蓋——這又類似于一個(gè)充滿運(yùn)氣、經(jīng)驗(yàn)、時(shí)機(jī)，必要時(shí)依舊和他人的狂熱、自己人性弱點(diǎn)博弈的過程。
生物醫(yī)藥的投資，因?yàn)榧夹g(shù)門檻要比其他行業(yè)高許多，注定是一場少數(shù)者的游戲。但并不是因?yàn)閰⑴c人數(shù)少，“人性”的那一部分就格外少許多。這里面同樣有欺騙、自負(fù)、惶恐、優(yōu)柔寡斷……它是一場值得修練一生的旅程。
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