圖源：視覺(jué)中國(guó)

12月13日，科濟(jì)藥業(yè)-B（02171.HK）遭遇重大利空，股價(jià)開(kāi)盤(pán)即大跌27.97%，而后一度跌至6.07港元，創(chuàng)下公司自上市以來(lái)的最低值。

截至今天港股收盤(pán)，科濟(jì)藥業(yè)-B股價(jià)報(bào)收6.57港元，跌30.4%，成交額為9704.87萬(wàn)港元，當(dāng)前公司總市值約37.82億港元。

造成股價(jià)暴跌的原因源自一則公告。

12月12日晚間，科濟(jì)藥業(yè)-B發(fā)布公告稱(chēng)，公司在美國(guó)的子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京時(shí)間12月11日晚上收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的通知，要求暫停CT053（BCMA CAR-T）、CT041（Claudin18.2 CAR-T）和CT071（GPRC5D CAR-T）的臨床試驗(yàn)，等待對(duì)位于北卡羅來(lái)納州達(dá)勒姆的生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后得出的結(jié)論。

基于此，科濟(jì)藥業(yè)-B將被迫暫停所有在美進(jìn)行的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。

值得注意的是，11月28日，F(xiàn)DA曾發(fā)布公告宣布，F(xiàn)DA生物制劑部門(mén)正在對(duì)CAR-T細(xì)胞療法可能引發(fā)繼發(fā)性癌癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)展開(kāi)進(jìn)一步調(diào)查。受此利空消息影響，科濟(jì)藥業(yè)-B的股價(jià)曾于11月29日大跌23.29%。

彼時(shí)曾是市場(chǎng)消息分析到，F(xiàn)DA未來(lái)可能會(huì)針對(duì)CAR-T產(chǎn)品引發(fā)的繼發(fā)性癌癥現(xiàn)象采取更直接的監(jiān)管行動(dòng)，例如對(duì)已批準(zhǔn)產(chǎn)品附加黑框警告內(nèi)容。如果FDA是針對(duì)所有CAR-T療法的要求都趨于嚴(yán)格，并讓所有產(chǎn)品都面臨黑框警告風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于CAR-T在研廠(chǎng)商來(lái)說(shuō)，其產(chǎn)品未來(lái)的上市進(jìn)程勢(shì)必會(huì)受到影響。

據(jù)悉，F(xiàn)DA此次是從CMC角度對(duì)CAR-T療法研發(fā)企業(yè)進(jìn)行審查。

公開(kāi)信息顯示，CMC是Chemistry Manufacturing and Controls的首字母縮寫(xiě)，意為“化學(xué)成分生產(chǎn)和控制”，主要涉及藥品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、藥品特性和穩(wěn)定性等，以及生產(chǎn)過(guò)程中用到的設(shè)備及其設(shè)計(jì)、操作規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)等，目的是提供足夠的證據(jù)確保產(chǎn)品的安全性、特異性、質(zhì)量、純度和效價(jià)。其直接關(guān)系到重要的風(fēng)險(xiǎn)因素和臨床試驗(yàn)?zāi)酥了幤飞鲜械倪M(jìn)展。

因此，細(xì)胞療法產(chǎn)品在IND和NDA/BLA申報(bào)時(shí)，CMC都是文件體系中的重要部分。典型的BLA/MAA申報(bào)文件通常有數(shù)千頁(yè)，有的甚至多達(dá)上萬(wàn)頁(yè)。而之所以需要如此海量的數(shù)據(jù)，在于，與傳統(tǒng)生物藥不同，細(xì)胞療法產(chǎn)品需要提交從端到端的生產(chǎn)到每個(gè)病人樣本和治療產(chǎn)品的物流信息，以及從每個(gè)病人的臨床數(shù)據(jù)到所有病人的匯總分析。

據(jù)了解，早在2020年FDA便發(fā)布了針對(duì)于先進(jìn)療法的CMC指南，旨在規(guī)范化CGT藥品的CMC內(nèi)容。基于該項(xiàng)指南，F(xiàn)DA僅在2020年就對(duì)14個(gè)藥品進(jìn)行了上市推遲。

2020年FDA發(fā)布針對(duì)于先進(jìn)療法的CMC指南，圖源水印

實(shí)際上，此次科濟(jì)藥業(yè)-B被查并非存在具體問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)公司公告描述更像是FDA收緊CAR-T療法審查后的一次“突擊檢查”?？茲?jì)藥業(yè)-B也透露將對(duì)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）進(jìn)行全面檢查和改進(jìn)，并承諾與FDA密切合作，解決檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，以確保臨床試驗(yàn)和上市申請(qǐng)的順利進(jìn)行和高質(zhì)量生產(chǎn)。

鈦媒體APP了解到，此次涉及的三款CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品中，CT053是一種用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（R/RMM）的全人抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，在科濟(jì)藥業(yè)管線(xiàn)候選產(chǎn)品中處于最成熟階段。2022年10月 ，中國(guó)藥監(jiān)局已受理該新藥的上市申請(qǐng)，并將該申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)期將于2023年底或2024年初獲批。該藥在美國(guó)及加拿大進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn)正在入組中。

CT041是一種靶向Claudin18. 2（一種在部分癌癥中高表達(dá)的膜蛋白）的自體人源化CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品。該藥是世界上第一款進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)的治療實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞候選藥物。

CAR-T細(xì)胞療法，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過(guò)生物工程改造，使其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的效果。區(qū)別于傳統(tǒng)藥物，CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品屬于活細(xì)胞藥物，生產(chǎn)更為復(fù)雜且更有挑戰(zhàn)性，如供者材料的質(zhì)量存在個(gè)體差異，可能會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)工藝差異大。（本文首發(fā)于鈦媒體 APP，作者｜陳偉納）

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