圖片來源@視覺中國
文 | 氨基觀察
12月8日，注定是載入基因療法史冊(cè)的一天。
當(dāng)日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發(fā)的基因編輯藥物Casgevy上市。
這意味著，CRISPR基因編輯療法獲得了全球醫(yī)藥監(jiān)管標(biāo)桿的認(rèn)可，為其后續(xù)全球推廣奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。
Casgevy的上市，再一次體現(xiàn)了FDA堅(jiān)守的原則——引領(lǐng)創(chuàng)新藥潮流，解決臨床未滿足需求。
在臨床上，盡管CRISPR基因編輯療法是否存在安全性問題仍有爭議，但即便如此，F(xiàn)DA依然頂住壓力批準(zhǔn)上市，再次釋放鼓勵(lì)創(chuàng)新的信號(hào)。
同一天，F(xiàn)DA還向市場(chǎng)釋放了另一種信號(hào)。Casgevy上市的當(dāng)天，bluebird bio的基因編輯療法Lyfgenia同樣獲批，且適應(yīng)癥與Casgevy具有重合性。
為兩種不同基因療法之間的競(jìng)賽打響了發(fā)令槍，F(xiàn)DA的“陽謀”顯而易見：鼓勵(lì)創(chuàng)新，更鼓勵(lì)競(jìng)爭。
這對(duì)藥企來說，并非好事。FDA鼓勵(lì)競(jìng)爭，或許意味著價(jià)格戰(zhàn)難以避免，一方有可能會(huì)因?yàn)樾阅懿罹鄬?dǎo)致“上市”即“喪勢(shì)”。
Casgevy、Lyfgenia同時(shí)上市，殘酷的博弈已經(jīng)開始。也正因此，不管是bluebird bio還是CRISPR Therapeutics，都上演“批了=崩了”的慘案：
前者股價(jià)暴跌40%，后者股價(jià)跌幅也接近10%。
相比于基因編輯的歷史性時(shí)刻，F(xiàn)DA的“陽謀”，或許是更多藥企需要關(guān)注之處。
Casgevy吸引市場(chǎng)的關(guān)注點(diǎn)在于，其是基因編輯的新時(shí)代產(chǎn)物。
十年前，CRISPR-Cas系統(tǒng)的誕生，讓基因編輯從直板機(jī)步入智能機(jī)時(shí)代。相比此前的ZFN、TALENs基因編輯技術(shù)，CRISPR-Cas系統(tǒng)有三大顯著優(yōu)點(diǎn)：操作簡單、精準(zhǔn)度高、花費(fèi)便宜。
面世以來，該技術(shù)已在全球無數(shù)生物實(shí)驗(yàn)室落地開花，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著極高的潛力。
全世界有超過7000種罕見病，病患人數(shù)超過3億人，其中80%是單基因突變?cè)斐傻摹６壳?5%的罕見病仍沒有有效的治療藥物。
利用基因編輯技術(shù)，對(duì)發(fā)生突變的單個(gè)堿基進(jìn)行剪斷、加入或替換等修正操作，就極有可能挽救罕見病人的生命，還他們健康。
理論上，任何突變的基因都可以通過CRISPR-Cas系統(tǒng)糾正。而Casgevy，正是該技術(shù)的第一次落地。
Casgevy的核心機(jī)制，是借助CRISPR基因編輯手段，改造患者自身的造血干細(xì)胞，讓細(xì)胞能產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。
通常來說，胎兒血紅蛋白只會(huì)在胎兒發(fā)育過程中產(chǎn)生，出生后它的表達(dá)通路會(huì)被關(guān)閉。但某些特殊案例顯示，當(dāng)BCL11A基因突變時(shí)，一些成年人也能生成胎兒血紅蛋白。
Casgevy做的就是模擬這種突變，對(duì)患者造血干細(xì)胞的BCL11A進(jìn)行切割，松開胎兒血紅蛋白的剎車。這也使得，Casgevy具有治療鐮狀細(xì)胞病的潛力。
鐮狀細(xì)胞病是一種遺傳性血液疾病，基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞形成“鐮刀”形狀。這些細(xì)胞會(huì)限制向身體輸送氧氣并阻礙血液流動(dòng)，導(dǎo)致劇烈疼痛或血管閉塞危象。
目前，在鐮狀細(xì)胞病的臨床試驗(yàn)中，共45名患者接受了Casgevy治療。其中29名的患者數(shù)據(jù)顯示，28例在治療后至少12個(gè)月內(nèi)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛跡象。
基于亮眼的臨床數(shù)據(jù)，2023年11月16日，英國正式批準(zhǔn)福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發(fā)的基因編輯藥物Casgevy上市申請(qǐng)。由此，Casgevy成為全球第一個(gè)上市的CRISPR基因編輯療法。
如今，Casgevy獲得FDA認(rèn)可，意味著基因魔剪新時(shí)代的正式開啟。
相較于Casgevy，Lyfgenia則是完全不同的解題思路。
從根本上來說，鐮狀細(xì)胞病是由珠蛋白的β基因突變引起。人類的血紅蛋白是由兩條α鏈和兩條β鏈組成的，四條鏈纏繞構(gòu)成血紅蛋白的空間構(gòu)象。
當(dāng)患者的β肽鏈上位于第六位的位氨基酸放生改變時(shí)，會(huì)產(chǎn)生由谷氨酸被纈氨酸代替的現(xiàn)象，此時(shí)會(huì)構(gòu)成鐮狀的血紅蛋白HbS，而正常的血紅蛋白HbA則被取代，最終引發(fā)嚴(yán)重問題。
Lyfgenia解題思路，是將改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能，拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞中。
一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白的基因，他們的紅細(xì)胞便可以產(chǎn)生抵抗血紅細(xì)胞鐮刀化的血紅蛋白，從而降低鐮狀血紅蛋白的比例。
從臨床數(shù)據(jù)來看，Lyfgenia也展現(xiàn)出極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力。
在一項(xiàng)單臂研究中，Lyfgenia幫助32名患者中的28名（88%） 在治療后，6至18個(gè)月內(nèi)完全未出現(xiàn)任何嚴(yán)重疼痛跡象。
在即將舉行的美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究人員將展示的新數(shù)據(jù)顯示，接受 Lyfgenia治療的33 名患者中有30名（90.9%）在此期間嚴(yán)重疼痛跡象完全消退，32 名（97%）沒有嚴(yán)重的疼痛跡象。
正是基于突出的表現(xiàn)，Lyfgenia獲得了FDA批準(zhǔn)。而對(duì)于bluebird bio來說，Lyfgenia也是其離體基因療法第三次獲得FDA批準(zhǔn)，是輝煌的延續(xù)。
只是，不管是Lyfgenia還是Casgevy，難免都要有“既生瑜何生亮”的感嘆。
雖然上述兩款基因療法的臨床數(shù)據(jù)都足夠優(yōu)異，但均只是單臂研究，因此并不足以向市場(chǎng)證明誰更好。
在FDA批準(zhǔn)之前，Leerink Partners對(duì)33名美國醫(yī)生進(jìn)行的一項(xiàng)新調(diào)查顯示，超過60%的治療SCD的血液學(xué)家認(rèn)為，這兩種基因療法在安全性和有效性方面沒有重大差異。
當(dāng)被問及他們會(huì)使用哪種上市基因療法時(shí)，40%的人無法決定，而1/3的人選擇了Lyfgenia。
這也意味著，在上市第一天，兩款療法的博弈就已經(jīng)開始。
對(duì)于Casgevy來說，劣勢(shì)不容忽視。
首先，是潛在的安全性問題。如果CRISPR基因編輯技術(shù)對(duì)預(yù)期靶標(biāo)以外的其他DNA片段進(jìn)行了切割，可能會(huì)破壞非靶向基因的功能或調(diào)節(jié)，引發(fā)嚴(yán)重后果。
為了確定Casgevy脫靶的分析是否可靠，F(xiàn)DA不久前還召集了智囊團(tuán)開會(huì)表決。雖然在會(huì)議上，專家小組對(duì)該藥物的安全性表示肯定，但仍需要藥企后續(xù)更長周期的臨床數(shù)據(jù)來證明。
其次，則是商業(yè)化層面不占優(yōu)勢(shì)?；蚓庉嫷闹委煒O為繁瑣。例如，Casgevy首先需要通過從患者的骨髓中取出干細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室中編輯細(xì)胞然后進(jìn)行回輸。在回輸之前，還要消除掉骨髓中原本的天然造血干細(xì)胞，以減少后續(xù)異常血紅蛋白的表達(dá)，并為新造血干細(xì)胞的生長留出空間。在回輸之后，患者可能需要在醫(yī)院觀察至少一個(gè)月，以避免潛在的感染等問題。
因此，對(duì)于Casgevy來說，需要在后續(xù)的商業(yè)化過程中加速對(duì)醫(yī)生群體進(jìn)行教育。而Lyfgenia的治療雖同樣繁瑣，但由于bluebird bio此前有類似藥物上市，因此具備成熟的銷售渠道，放量或許更占優(yōu)勢(shì)。
也正因此，Casgevy最終打出了低價(jià)策略：220萬美元一針，而Lyfgenia的價(jià)格則是達(dá)到了310萬美元。
當(dāng)然，對(duì)于Lyfgenia來說，也有肉眼可見的安全性bug。Lyfgenia的臨床試驗(yàn)先前報(bào)告了治療后出現(xiàn)的急性髓系白血病病例。
相比于Casgevy的潛在擔(dān)憂，Lyfgenia可能致癌的問題是明確的，因此FDA給其打上了黑框警告。在Casgevy沒有黑框警告的情況下，Lyfgenia的推廣將會(huì)極為被動(dòng)。
所以，即便最終定價(jià)占據(jù)優(yōu)勢(shì)，但bluebird bio的股價(jià)跌幅超過40%。
制藥的目的是為患者服務(wù)。因此，F(xiàn)DA在鼓勵(lì)創(chuàng)新方面，往往具有極強(qiáng)的包容性。但在包容的同時(shí)，F(xiàn)DA也體現(xiàn)了其睿智的一面：引入“鯰魚”，讓藥企主動(dòng)內(nèi)卷。
對(duì)于藥企來說，這并非一個(gè)好消息。從基因療法的競(jìng)爭中，我們也能進(jìn)一步感受到，技術(shù)的創(chuàng)新只是手段，選擇適合的患者、適合的適應(yīng)癥，確保藥物的有效性、安全性，才是創(chuàng)新藥企的最高使命。這也是藥企真正的立身之本。
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