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文 | 財(cái)華社
前兩年因?yàn)樾鹿谟盟幎筚嵉?strong>輝瑞（PFE.US），在疫情結(jié)束后收入銳減，本來(lái)指望借助最近火熱的減肥藥賽道翻身，無(wú)奈最近的臨床結(jié)果顯示，其每日兩次給藥的丹格列酮（Danuglipron）能顯著降低體重，但是不良副作用發(fā)生率很高，于是該公司決定終止研發(fā)。
受此消息拖累，輝瑞在公布有關(guān)公告當(dāng)日的股價(jià)下挫5.12%。今年以來(lái)，輝瑞的股價(jià)累計(jì)下挫41.02%，市值僅1,632億美元。
如果說(shuō)，前兩年新冠疫苗研發(fā)公司在資本市場(chǎng)大行其道，那么今年的熱門(mén)賽道則為減肥藥。
今年以來(lái)，諾和諾德（NVO.US）與禮來(lái)（LLY.US）憑借各自減肥藥產(chǎn)品的強(qiáng)勁需求，股價(jià)累計(jì)大漲49.94%和61.22%，市值分別到達(dá)4,578億美元和5,544億美元。
當(dāng)全球生活與經(jīng)濟(jì)恢復(fù)正?；?，人們對(duì)于肥胖的關(guān)注又再度上升，而諾和諾德與禮來(lái)新近商業(yè)化的減肥藥，相對(duì)于過(guò)去的減肥藥，在安全性方面似乎更有保障，再加上名人效應(yīng)，一時(shí)間激發(fā)了對(duì)減肥藥的需求。
資本市場(chǎng)亦然。
華爾街紛紛預(yù)期減肥藥市場(chǎng)到2035年將達(dá)到500億美元以上，高盛預(yù)計(jì)到2030年，該市場(chǎng)價(jià)值可達(dá)到1000億美元，這正是諾和諾德與禮來(lái)股份獲得追捧的資本原因。
但是，從輝瑞公告產(chǎn)品研發(fā)效果不佳后股價(jià)下挫這一事件，可以看出，要研發(fā)出一款成功的減肥產(chǎn)品并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化不容易，可以想見(jiàn)為何實(shí)現(xiàn)減肥藥商業(yè)化的諾和諾德與禮來(lái)能獨(dú)得資本專寵。
一般而言，市面上的減肥藥主要通過(guò)以下四種作用原理，來(lái)實(shí)現(xiàn)減重效果：
1）抑制食欲-通過(guò)用于大腦的攝食神經(jīng)中樞來(lái)抑制食物對(duì)交感神經(jīng)的刺激，降低食欲。
賽諾菲（SNY.US）的利莫那班（Rimonabant）就是一例。
CB1受體是負(fù)責(zé)攝食和食欲的生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)組成部分，利莫那班是一種CB1受體拮抗藥，通過(guò)阻斷CB1受體來(lái)降低人類的食欲和對(duì)煙堿的依賴，可用于減肥和戒煙。
這款藥物于2006年在歐盟批準(zhǔn)上市，但后來(lái)有研究表明該款藥物會(huì)增加精神方面的嚴(yán)重不良反應(yīng)，產(chǎn)生抑郁和焦慮，因此于2008年下架。
然而，有意思的是，今年8月，諾和諾德宣布有條件以10.75億美元現(xiàn)金收購(gòu)Inversago，后者是一家開(kāi)發(fā)基于CB1受體療法的公司。
此次收購(gòu)的Inversago包括該公司的主要開(kāi)發(fā)資產(chǎn)INV-202，一種口服CB1反向激動(dòng)劑。INV-202被設(shè)計(jì)用于優(yōu)先阻斷周圍組織（如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺部）中的受體蛋白CB1, CB1在代謝和食欲調(diào)節(jié)中起著重要作用。INV-202在1b期試驗(yàn)中顯示出具有減重潛力，目前正在進(jìn)行糖尿病腎病(DKD)的2期試驗(yàn)。其他用于代謝和纖維化疾病的藥物也正在開(kāi)發(fā)中。諾和諾德計(jì)劃研究INV-202治療肥胖和肥胖相關(guān)并發(fā)癥的潛力。
除了通過(guò)阻斷CB1來(lái)抑制食欲外，還有其他產(chǎn)品具有類似的作用，例如西布曲明（sibutramine）和芬氟拉明（Fenfluramine）也是一款中樞神經(jīng)抑制劑，具有興奮、抑食等作用。
“曲美”和“諾美婷”的主要成分就是西布曲明（sibutramine），這款藥物由雅培（ABT.US）推出，于1997年獲批，但由于這一藥物會(huì)增加嚴(yán)重心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，各國(guó)已于2010年下架這款藥物，我國(guó)也在2010年下架。而根據(jù)其下架之前的銷售數(shù)據(jù)，這款藥物在2010年前三季的全球銷售收入或僅80百萬(wàn)美元。
同類藥物還包括芬特明（Adipex-P），會(huì)加重心力衰竭，已被藥物管制。
由日本藥廠衛(wèi)材（Eisai）的減肥藥Belviq，也在美國(guó)銷售八年后，于2020年被FDA要求下架，原因是可能增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，這款藥于2012年獲準(zhǔn)在美國(guó)上市，2014年的銷售表現(xiàn)達(dá)至頂峰，但在美國(guó)的銷售收入也僅為49百萬(wàn)美元。
諾和諾德與禮來(lái)當(dāng)前商業(yè)化的減肥藥也屬于這個(gè)類別，將在下文敘述。
2）促進(jìn)新陳代謝——通過(guò)攝入激素加速蛋白質(zhì)和脂肪的分解代謝，由于這類藥物大多含有內(nèi)分泌激素，容易造成人體內(nèi)分泌失調(diào)，副作用大；
3）促進(jìn)排泄——例如減肥茶，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，減少人體對(duì)食物和熱量的吸收；
4）抑制吸收，主要是通過(guò)物理方式阻止物質(zhì)被小腸吸收，而直接排出體外，例如Xenical（賽尼可）。
羅氏制藥推出的Xenical（賽尼可），學(xué)名Orlistata（中文奧利司他），也被稱為“排油丸”，是羅氏藥廠于1999年推出的產(chǎn)品，是非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖癥治療用藥。藥理是通過(guò)抑制胃腸道的脂肪酶，使其不能將食物中的脂肪分解為游離脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收，促使脂肪排出體外。副作用包括失禁、肝衰竭等。
腸促胰素是從腸道分泌的可刺激胰島素分泌的物質(zhì)的統(tǒng)稱，可以促進(jìn)人體的胰島素分泌（進(jìn)餐后），從而達(dá)到降低血糖的目的，目前已知的腸促胰素主要由葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）。其中GIP在整個(gè)腸促胰素效應(yīng)中占到三分之二，遠(yuǎn)高于GLP-1。GIP與GLP-1兩者聯(lián)合，或可讓腸促胰素效應(yīng)達(dá)到最大。
此外，GLP-1可抑制食欲并延遲胃排空，發(fā)揮控制體重的作用；而GIP還能通過(guò)中樞作用減少食物攝入來(lái)幫助控制體重，增強(qiáng)GLP-1的厭食作用。
諾和諾德的減肥藥Wegovy，活性成分為司美格魯肽（Semaglutide），就是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，于2021年6月在美國(guó)推出、2022年下半年在歐洲推出。
禮來(lái)的Zepbound是激活GIP（葡萄糖依賴性胰島素性多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激素受體的肥胖治療藥物。
Zepbound預(yù)計(jì)將于今年年底在美國(guó)上市，共有6種劑量（2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg)，定價(jià)為1,059.87美元，比用于減肥的司美格魯肽（Semaglutide）2.4 mg注射劑低約20%。
由于禮來(lái)的Zepbound是GIP與GLP-1兩者聯(lián)合，可讓腸促胰素效應(yīng)達(dá)到最大，最近有研究數(shù)據(jù)顯示禮來(lái)的減肥藥要比諾和諾德的效果更佳。
事實(shí)上，Zepbound的活性成分tirzepatide（替爾泊肽）早就用于治療2型糖尿病，禮來(lái)以Mounjaro之名于2022年5月上市。由于減肥藥需求強(qiáng)勁，有不少用家使用替爾泊肽進(jìn)行體重管理，現(xiàn)在的Zepbound只是獲得了官方批準(zhǔn)以體重管理的適應(yīng)癥上市正名而已。
見(jiàn)下圖，從兩家公司的減肥藥走勢(shì)可以看出，商業(yè)化后，這些產(chǎn)品帶來(lái)的收入迅速攀升。2023年前三季，諾和諾德的減肥藥收入或達(dá)到43.30億美元，其中Wegovy的收入或有30.94億 ，Saxenda減肥針收入或?yàn)?2.35億美元；禮來(lái)通常被替用作減肥藥的Mounjaro（替爾泊肽）或約為29.58億美元。
由于GLP-1作用顯著，除了諾和諾德與禮來(lái)外，其他藥企也紛紛研究胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），通過(guò)激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素的分泌，并能夠延緩胃排空，挺過(guò)中樞性的食欲抑制降低進(jìn)食量，而達(dá)到降低血糖和減肥等效果，是糖尿病和肥胖癥等代謝性疾病患者的重要治療選擇。
前文所述的輝瑞一日兩次給藥丹格列酮PF-06882961項(xiàng)目就是一例。
丹格列酮（Danuglipron）是輝瑞公司內(nèi)部發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種GLP-1RA藥物。這種藥旨在將血糖保持在健康水平，并通過(guò)增加胰島素的釋放量和降低釋放到血液中的胰高血糖素的量來(lái)起作用。它還能減緩食物的消化，增加吃完后的飽腹感。
無(wú)奈因?yàn)楦弊饔冒l(fā)生率太高，輝瑞不得不放棄這個(gè)項(xiàng)目。事實(shí)上，早在六個(gè)月前，輝瑞已經(jīng)放棄了另一個(gè)GLP-1RA項(xiàng)目洛替列酮（lotiglipron），原因是1期的研究數(shù)據(jù)欠佳。
不過(guò)，輝瑞仍未完全放棄在減肥藥賽道的努力，該公司表示未來(lái)丹格列酮（Danuglipron）的開(kāi)發(fā)將集中在每日一次配方上，有關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)會(huì)在2024年上半年公布。
除此以外，2023年11月9日，阿斯利康（AZN.US）與中國(guó)生物制藥公司誠(chéng)益生物（Eccogene）就ECC5004達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，ECC5004是一種每日口服一次的GLP-1RA，用于治療肥胖、2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。I期試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，與安慰劑相比，ECC5004具有良好的耐受性，并且在測(cè)試的劑量水平上促進(jìn)血糖和體重的降低。它們已被證明可以有效降低血紅蛋白A1c (HbA1c)，促進(jìn)體重減輕，并通過(guò)模擬激素GLP-1來(lái)降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)協(xié)議條款，誠(chéng)益生物將獲得1.85億美元的首期預(yù)付款。此外，誠(chéng)益生物還將獲得高達(dá)18.25億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑獎(jiǎng)勵(lì)，以及產(chǎn)品凈銷售額的分層收入。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康被授予在除中國(guó)以外的所有地區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化誠(chéng)益生物ECC5004小分子GLP-1RA的權(quán)利，在中國(guó)，誠(chéng)益生物有權(quán)與阿斯利康在中國(guó)共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化。
從輝瑞終止兩個(gè)減肥藥研發(fā)項(xiàng)目以及過(guò)去眾多失敗與被下架的案例，可以看出，減肥藥細(xì)分市場(chǎng)雖然“肥美”，但要實(shí)現(xiàn)成功上市和持續(xù)產(chǎn)生現(xiàn)金流并不容易，這正是Zepbound與Wegovy能夠引發(fā)資本狂潮的原因。
相對(duì)于之前的產(chǎn)品，Zepbound與Wegovy效果更佳，而副作用相對(duì)更少，因此在這個(gè)需求巨大的市場(chǎng)大受歡迎。
隨著禮來(lái)減肥藥Zepbound的正式上市，減肥藥市場(chǎng)在短期內(nèi)將形成禮來(lái)與諾和諾德兩家獨(dú)大的形勢(shì)。
不過(guò)，巨大的需求突顯了產(chǎn)能不足的窘?jīng)r，諾和諾德與禮來(lái)都表示要推動(dòng)產(chǎn)能擴(kuò)張，克服產(chǎn)量瓶頸問(wèn)題。
與此同時(shí)，其醫(yī)藥同行也在虎視眈眈。縱使有之前的各種失敗案例，但豐厚的利潤(rùn)、有待被填滿的市場(chǎng)空間仍讓眾多藥企鍥而不舍地追趕，諾和諾德與禮來(lái)的優(yōu)勢(shì)未必能永遠(yuǎn)保持。
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