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2018年，禮來以5千萬美元首付款，從日本中外制藥引進(jìn)一款GLP-1小分子 LY3502970（Orforglipron）。
此一時(shí)彼一時(shí)，11月9日，阿斯利康從誠益生物引進(jìn)了一款“禮來路線”的小分子GLP-1受體激動(dòng)劑ECC5004，交易金額最高達(dá)20億美元，首付款1.8億美元，超出了誠益生物四輪融資總額（4.8億人民幣）。
這個(gè)價(jià)格甚至還擠兌了其它同行小分子GLP-1的“身價(jià)”。在美國納斯達(dá)克掛牌上市的碩迪生物 (Structure Therapeutics Inc)，其候選管線同樣處于I期臨床研究，公司市值已經(jīng)超過30億美元，本身徜徉在近期全球GLP-1都在拔估值的錦簇之下，卻在誠益與阿斯利康的交易公開后，股價(jià)大跌-19.49%。
對于達(dá)成授權(quán)的主人公——誠益生物，業(yè)內(nèi)對其印象停留在小分子GLP-1眾多follower中的一個(gè)。一位從事GLP-1藥品研發(fā)的高管說，“follower以前不太多，今年特別多。有很多公司的GLP-1產(chǎn)品原本在管線里是坐冷板凳的，現(xiàn)在減肥藥概念火起來之后，被硬捧出來吹牛。真正做得比較早的比較少，比如銳格，2021的時(shí)候跟禮來達(dá)成合作，是一直在GLP-1方向有投入的。”
但對于阿斯利康和誠益的這個(gè)交易，更值得關(guān)注的其實(shí)是巨頭在同一治療領(lǐng)域里的battle。
作為一款誕生于降糖領(lǐng)域的產(chǎn)品，諾和諾德、禮來在糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)領(lǐng)先了半個(gè)多世紀(jì)，自然也是GLP-1領(lǐng)域里的先發(fā)者。在司美格魯肽這一輪，禮來稍顯落后，但以機(jī)制創(chuàng)新博取后發(fā)優(yōu)勢，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)其GIPR/GLP-1R雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Tirzepatide（替爾泊肽）減重適應(yīng)癥上市，GCGR/GIPR/GLP-1R三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide，以及小分子GLP-1受體激動(dòng)劑Orforglipron也進(jìn)入臨床三期。
同樣是降糖領(lǐng)域的大玩家賽諾菲和阿斯利康，在GLP-1領(lǐng)域卻算不上新玩家。
阿斯利康從禮來引進(jìn)全球首個(gè)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽之后，卻沒能用好其市場先發(fā)優(yōu)勢，被后浪拍在沙灘上。今年2月，三生制藥宣布放棄阿斯利康的艾塞那肽注射液及艾塞那肽的緩釋制劑在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)利。新產(chǎn)品研發(fā)也充滿坎坷，4 月放棄了IIb/III 期階段的 GLP-1/GCGR 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑 Cotadutide，6 月終止口服 GLP-1R 激動(dòng)劑 AZD0186 的I期臨床研究。
賽諾菲的利西那肽直到2016年7月才經(jīng)FDA獲批上市，是全球第5個(gè)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑。其降糖這塊的臨床數(shù)據(jù)不及利拉魯肽和艾塞那肽，加之進(jìn)入美國市場的時(shí)間也比較晚，因此市場表現(xiàn)平平。第一款產(chǎn)品折戟之后，賽諾菲于2019年宣布退出糖尿病研究。在研的長效 GLP-1 受體激動(dòng)劑efpeglenatide姑且還在推進(jìn)三期臨床，賽諾菲準(zhǔn)備完成研究后，找一個(gè)合作伙伴接手商業(yè)化。利西那肽則在進(jìn)行帕金森適應(yīng)癥的試驗(yàn)，做最后的掙扎。
但阿斯利康還在頑強(qiáng)堅(jiān)持著。
阿斯利康作為曾經(jīng)坐上過全球TOP1的MNC企業(yè)，如今卻沒有一款藥能進(jìn)入全球暢銷藥top20，2022年腫瘤業(yè)務(wù)銷售排名第五，落后于bms、默沙東、楊森和羅氏。雖然從第一三共引進(jìn)HER2 ADC前景大好，但放量需要時(shí)間，目前依然急缺能快速上量的產(chǎn)品。
因此，在司美、度拉和替爾大火之下，阿斯利康這家百年藥企也把目光放到了能夠to C的減肥市場里去了。
阿斯利康盯著禮來和諾和諾德留下的市場空隙。
諾和諾德已經(jīng)憑借司美格魯肽，超越LV成為歐洲市值第一，但是并不意味著司美在減肥領(lǐng)域已經(jīng)擁有絕對的統(tǒng)治地位。
一位曾在MNC負(fù)責(zé)市場推廣的業(yè)內(nèi)人士表示，“GLP-1在推廣思路上應(yīng)該是降糖和減重齊頭并進(jìn)。然而諾和諾德是丹麥企業(yè)，在保守程度上是一貫的，又長久地專注在糖尿病治療領(lǐng)域。2021年FDA批準(zhǔn)其減重適應(yīng)癥后，兩個(gè)適應(yīng)癥在中國的申請是分開進(jìn)行的，直到2023年6月諾和諾德才在中國提交減重適應(yīng)癥的申請。減重是一個(gè)由患者自主決策的更大的增量市場,第一個(gè)重點(diǎn)是突破速度足夠快，第二個(gè)重點(diǎn)是喚醒消費(fèi)者自我認(rèn)知，同時(shí)需要應(yīng)對處方藥數(shù)字化營銷和多渠道營銷的新挑戰(zhàn)。但凡是一家營銷能力更強(qiáng)的MNC，從利拉魯肽開始都能賣爆。”
“從市場策略上看，最理想的狀態(tài)，是‘司美格魯肽’品牌跟減肥的使用場景徹底綁定，形成了一種類似于偉哥和ED之間的關(guān)系。如果諾和諾德做到這一點(diǎn)，即便后續(xù)競爭者的效果更好，都不見得能夠撼動(dòng)它的地位。但我覺得司美格魯肽很難有這個(gè)機(jī)會(huì)了。諾和諾德是GLP-1的破局者，摸索著把適應(yīng)癥從降糖拓展到減重用了比較長的時(shí)間，而在它的減肥適應(yīng)癥獲批時(shí)競爭者們也已進(jìn)入二三期，沒有那么長的市場獨(dú)占期留給他做品牌營銷。”一位業(yè)內(nèi)人士說道。
口服目前還算是一個(gè)沒被完全耕耘過的賽道，至于阿斯利康的“突襲戰(zhàn)”能做到什么程度，首先阿斯利康選擇一個(gè)fast follow的分子，也就意味著選擇了一個(gè)“上限”。前述GLP-1研發(fā)總監(jiān)覺得，“不太可能三分天下，我估計(jì)可能禮來、諾和諾德會(huì)占據(jù)市場的百分之七八十，然后如果阿斯利康做得好的話，能從剩下的30%里搶到10%，最高也就這樣。”
而下限就更不好說了?，F(xiàn)在GLP-1小分子和多肽已經(jīng)有不少管線進(jìn)入二三期，如果落后于大部隊(duì)，等到患者和消費(fèi)者心智被占滿再上市，一切就晚了。
從單筆交易來看，對MNC來說，不到兩個(gè)億美元的支出，即使投資失敗都不需要和股東交代的。一位投資人認(rèn)為，“付出不多的錢獲得一個(gè)進(jìn)入臨床的資產(chǎn)，這就是交易最大價(jià)值，滿足阿斯利康對小分子GLP-1的需求。跟授權(quán)方團(tuán)隊(duì)有什么能力，還有分子到底好不好，我覺得關(guān)聯(lián)有限。”
不過，從整個(gè)公司局面來看，阿斯利康并沒有太多的試錯(cuò)機(jī)會(huì)，屢戰(zhàn)屢敗還是會(huì)影響戰(zhàn)略方向。賽諾菲殷鑒不遠(yuǎn)，做出斷腕的決策，也是因?yàn)榕cMankind、韓美、Lexicon多個(gè)合作方的合作不利。
此外，和阿斯利康一樣在突襲GLP-1的還有輝瑞、安進(jìn)、諾華、武田制藥和勃林格殷格翰等MNC。誠益生物的小分子GLP-1能擔(dān)得起這個(gè)重任嗎？
MNC的選擇無疑是一種認(rèn)可，但此前，業(yè)內(nèi)對于誠益生物的小分子GLP-1沒有概念。
前述的GLP-1研發(fā)總監(jiān)表示，”因?yàn)榉肿舆€在早期，而且研發(fā)GLP-1小分子的幾家biotech都不披露數(shù)據(jù)，所以我們對這些企業(yè)之間的管線孰優(yōu)孰劣非常難定論。很多時(shí)候只能基于創(chuàng)始人背景進(jìn)行評價(jià)。”
截止2023年6月，獵藥人俱樂部團(tuán)隊(duì)整理
誠益生物的兩位創(chuàng)始人來自禮來研發(fā)中心，分別是原化學(xué)部門負(fù)責(zé)人周敬業(yè)與原首席科學(xué)家徐劍鋒。一位投資人對周博士的印象是“很聰明”。周敬業(yè)2002年赴美讀博，之后在GSK、禮來供職，年紀(jì)輕輕做到禮來化學(xué)部門負(fù)責(zé)人。
他們創(chuàng)辦誠益的時(shí)候是2018年，已經(jīng)是利拉魯肽全球銷售額達(dá)到頂峰、司美格魯肽即將冒頭的年份。但誠益生物的初心并不是GLP-1，前兩個(gè)靶點(diǎn)都是針對非酒精性脂肪肝炎（NASH），這也是當(dāng)時(shí)的熱門方向。
誠益生物的第一個(gè)分子是用于治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）和骨關(guān)節(jié)炎（OA）相關(guān)疼痛的口服SSAO/VAP-1抑制劑ECC0509。該分子早在2021年7月28日便宣布在澳洲開始1a期臨床試驗(yàn)。直到2022年底，誠益生物對于試驗(yàn)情況的說法依然是：即將圓滿結(jié)束，“其抗炎癥和纖維化的作用機(jī)理與ECC4703和ECC5004有潛在的協(xié)同作用，將為NASH患者提供對癥下藥和聯(lián)合用藥的多重選擇。”
另一款用于NASH和脂質(zhì)紊亂的THR-β完全激動(dòng)劑于2022年8月在美國獲批開展1期臨床，同年11月在國內(nèi)啟動(dòng)一期。
對比來看，小分子GLP-1受體激動(dòng)劑ECC5004是最順利的，2022年底獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，不到一年已經(jīng)變現(xiàn)，讓誠益生物未來幾年都高枕無憂。
圖片來源： 誠益生物的GLP-1小分子專利WO2022017338A1
據(jù)“人在藥途”解讀，誠益生物這款GLP-1的優(yōu)選化合物Cpd.73，與禮來原研分子LY3502970相比，最大的改動(dòng)是環(huán)上N挪了位置。然而，在專利文本中，誠益生物給出了遠(yuǎn)超過禮來原研分子的數(shù)據(jù)。在劑量只有一半的情況下，Cpd.73表現(xiàn)出更高的Cmax與AUC，口服生物利用度從10%拉升到90%。多肽類藥物口服最大的難點(diǎn)就在于吸收，誠益用更低的劑量做出比禮來這個(gè)“大學(xué)霸”還要高的吸收數(shù)據(jù)，這是很難能可貴的。
也有人不以為然，“和禮來的Orforglipron沒有頭對頭研究，說me-better可能太早。”
前述的GLP-1研發(fā)總監(jiān)覺得對GLP-1小分子路線整體都不宜盲目樂觀，“我們合理推論，小分子藥成本低，服用方便，預(yù)期市場會(huì)很大，但是GLP-1小分子和多肽的機(jī)制不同，小分子脫靶性比較強(qiáng)，所以也會(huì)帶來一些預(yù)期以外的副作用。”
GLP-1受體很早之前就被發(fā)現(xiàn)，但多年以來，還沒有藥企成功研發(fā)出小分子，門檻比較高。目前有代表性的禮來的分子和輝瑞的分子。輝瑞分子的肝毒性稍微強(qiáng)一些，直接增加成藥的難度。禮來的Orforglipron雖然進(jìn)入三期，也有研發(fā)的不確定性。
回到創(chuàng)新方向上，GLP-1的突破口除了小分子，還有安全性。許多多靶點(diǎn)藥物除了減重幅度以外，都試圖在安全性上做文章。“相比一周一次的注射劑，每日口服的小分子真的會(huì)占優(yōu)勢嗎？不一定。與其說對注射的用藥方式感到不適，我覺得患者目前對GLP-1真正有比較大顧慮的地方還是安全性，如果能更好地克服不良反應(yīng)，則更有替代司美格魯肽的可能性。”上述業(yè)內(nèi)人士說道。
減重是個(gè)超級(jí)大市場，大到像降脂、降壓那樣，一個(gè)Class里容得下七八個(gè)“重磅炸彈”。GLP-1市場當(dāng)前處于臨床前至批準(zhǔn)上市階段有接近300個(gè)產(chǎn)品，后續(xù)除了產(chǎn)品力，準(zhǔn)入能力、渠道能力、市場策略能力、推廣能力等都會(huì)是決定每個(gè)產(chǎn)品能否在這個(gè)“大品種”越來越少的時(shí)代抓住機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)完美反殺的命門。
除了禮來、諾和諾德，以及已經(jīng)走在前面的大廠，在研發(fā)進(jìn)度上落后的MNC，目前仍有通過市場和銷售階段追趕的窗口期，因此目前引進(jìn)臨床后期的項(xiàng)目仍然是來得及的。這對于國內(nèi)一眾在研的GLP-1產(chǎn)品，是一個(gè)“抱大腿”的機(jī)會(huì)。
而且，即使不依靠MNC，減重對于藥企在國內(nèi)也有比其他賽道更大機(jī)會(huì)。
上述業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，“在其他靶點(diǎn)的競爭中，如果中國藥企在落后first-in-class兩三年以上的情況下，彎道超車的難度很大。但在營銷場景和模式對各家企業(yè)都相對陌生的GLP-1賽道，這種超車就有一定可能性了，如果藥效能做到與司美格魯肽以及替爾泊肽相當(dāng)，國內(nèi)藥企有可能憑借更加靈活接地氣的營銷方式切下一定的市場份額，不過真能吃到肉的企業(yè)也許只有一兩家。”
韋曉寧對本文亦有貢獻(xiàn)。
參考文獻(xiàn)
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