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文｜氨基觀察
從商業(yè)模式來看，醫(yī)藥領(lǐng)域可能并非一個絕佳的市場。從研發(fā)開始，這些創(chuàng)新分子就面臨九死一生的局面，而在后期的商業(yè)化環(huán)節(jié)又存在叫好不叫賣的窘境。
失敗是常態(tài)，但行業(yè)的特殊性，又造就了一份難得的奇觀：產(chǎn)品失敗，但研發(fā)藥企卻獲得了成功。
邏輯在于，發(fā)散性的創(chuàng)新領(lǐng)域疊加較長的研發(fā)周期，讓大藥企有著極強(qiáng)的并購意愿。
所以，在一款藥物的風(fēng)險充分暴露之前，biotech可能已經(jīng)被大藥廠“接盤”。在biotech獲得成功的同時，大藥企選擇承擔(dān)風(fēng)險，也可能最終承受了風(fēng)險。
Afferent就是這樣一個例子。雖然上市遇阻，但其卻被默沙東以12.5億美金收入懷中，提前完成退出動作。這筆交易，為公司的創(chuàng)始人和投資人都帶來了豐厚的回報。
然而，Afferent核心管線gefapixant讓默沙東處在一個難堪的境地。因為較為難看的3期臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA委員會以12:1的姿態(tài)反對gefapixant上市。
雖然FDA不完全聽從委員會的意見，但gefapixant糟糕的臨床數(shù)據(jù)以及委員會的表態(tài)，無疑讓事情變得微妙起來。
科學(xué)家們樂此不疲的研發(fā)與藥廠們孜孜不倦的引進(jìn)，注定了Afferent的故事在創(chuàng)新藥領(lǐng)域比比皆是，gefapixant所處的慢性咳嗽領(lǐng)域，未來或許就會繼續(xù)上演這樣的故事。
這也進(jìn)一步告訴市場，不管是誰，都要清晰的認(rèn)識到，創(chuàng)新藥領(lǐng)域的價值評估是一門技術(shù)，更是一門藝術(shù)。
2015年夏天，低調(diào)的生物技術(shù)公司Afferent Pharmaceuticals，正準(zhǔn)備進(jìn)入IPO隊列。在此之前，其從一群跨界投資者那里，籌集了5500萬美元的C輪融資。
然而，突如其來的寒意，讓其IPO計劃從未實現(xiàn)。融資大門的關(guān)閉，對于Afferent來說，必然不是好事。這意味著，其后續(xù)的發(fā)展將會遇到更多阻力。
但命運(yùn)總是如此奇妙。在IPO大門緊閉的時候，默沙東伸出了橄欖枝：以5億美元現(xiàn)金，以及7.5億美金潛在里程碑款的價格將其收購。
默沙東之所以愿意出手，核心在于Afferent的核心管線P2X3抑制劑gefapixant，該藥物在慢性咳嗽領(lǐng)域展現(xiàn)了一定的潛力。
要知道，慢性咳嗽可以說是極為明確的藍(lán)海市場。
一方面，全球患者基數(shù)極大。通常，咳嗽持續(xù)時間超過八周會被定義為慢性咳嗽患者。由于誘因眾多，因此當(dāng)無法確定慢性咳嗽的原因，或咳嗽在對任何相關(guān)疾病進(jìn)行最佳治療后仍持續(xù)存在時，該病癥被稱為RCC。數(shù)據(jù)顯示，美國RCC患者大約是900萬RCC。
另一方面，慢性咳嗽患者存在極為明確的臨床未滿足需求。美國市場常用的止咳藥，對這類患者要么效果不足，要么存在安全性隱患，因此患者亟需一款行之有效的新療法。而RCC患者，甚至是無藥可用，截至目前FDA并未批準(zhǔn)專門針對RCC的藥物上市。
在這一背景下，gefapixant展現(xiàn)出治療潛力。P2X3受體過度活化后與感覺神經(jīng)元的超敏有關(guān)，損傷或感染引發(fā)的呼吸道神經(jīng)元超敏反應(yīng)可引起過度、持續(xù)和頻繁地咳嗽，因而從機(jī)制上，拮抗P2X3受體有可能在不涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況下治療慢性咳嗽。
當(dāng)時，gefapixant的IIb期劑量遞增研究的數(shù)據(jù)顯示，低劑量50毫克組中約有一半的患者表現(xiàn)出至少50%的咳嗽減少。如果能夠保持下去，這一數(shù)據(jù)在該領(lǐng)域?qū)O具競爭力。
也正因此，雖然IPO此路不通，但默沙東為Afferent創(chuàng)造了并購這一退出渠道。從公司經(jīng)營層面來說，Afferent無疑是成功的。但對于默沙東來說，如今或許是另外一番滋味。
故事的一開始，默沙東似乎押對了寶。
2022年1月，gefapixant在日本獲批用于治療成人RCC/UCC，成為全球首款P2X3受體抑制劑，彼時其它競爭對手均未進(jìn)入3期臨床，可謂遙遙領(lǐng)先。
但在其最期待的美國市場，gefapixant卻吃到了閉門羹。在日本上市一周后，F(xiàn)DA表示，基于療效擔(dān)憂，并未批準(zhǔn)gefapixant上市。
對此，默沙東的應(yīng)對方式是，對原有試驗進(jìn)行了更多分析，期望以此說服FDA。但實際上，默沙東認(rèn)為“有效”的結(jié)果，也并不突出。
在gefapixant的兩項3期臨床P030、P027中，療效均不顯著。相比安慰劑，P030的咳嗽頻率下降14.6%，P027咳嗽頻率下降17%。而臨床實驗預(yù)設(shè)的目標(biāo)，是降低30%。
實際上，即便是P027的P值為0.057，略超出統(tǒng)計學(xué)顯著性邊界，仍意味著治療組有效的結(jié)果可能是偶然事件。
這也是為什么，F(xiàn)DA在11月15日的文件中質(zhì)疑“治療效果小”的原因。實際上，F(xiàn)DA對于默沙東的統(tǒng)計方式也不是非常認(rèn)可。
默沙東的統(tǒng)計結(jié)果是“受試者24小時里的咳嗽頻率”，算法是用咳嗽次數(shù)÷統(tǒng)計時間。但在FDA看來，這種減少是否具有臨床意義，理由是“對該計劃中使用的終點經(jīng)驗有限”。畢竟，F(xiàn)DA過去并未批準(zhǔn)該類藥物上市。
也正因此，圍繞著gefapixant的上市問題，F(xiàn)DA委員會進(jìn)行了討論。在經(jīng)過7小時的討論后，13名專家進(jìn)行了投票，其中12名專家投出反對票，認(rèn)為gefapixant當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)，并不證明其在治療RCC/UCC患者方面具有臨床意義。
雖然這并不意味著gefapixant將無法在美國上市，但前景的確不容樂觀。相比靠著II期臨床數(shù)據(jù)早早上岸的Afferent，默沙東無疑是落寞的。
對于gefapixant來說，上市局勢不明朗，后來者卻來勢洶洶。
目前，葛蘭素史克的P2X3受體拮抗劑camlipixant，正在進(jìn)行兩項3期臨床試驗，有望在2024年下半年和2025年提供數(shù)據(jù)。葛蘭素史克表示，預(yù)計將獲得FDA對camlipixant的批準(zhǔn)，并在2026年推出該藥物。
從早期臨床來看，camlipixant的效果似乎較為明顯。在治療RCC的SOOTHE 2b期試驗中，50mg和200mg BID劑量的camlipixant在主要終點上取得了統(tǒng)計學(xué)意義，在第28天觀察到安慰劑調(diào)整后的24小時咳嗽頻率降低了34%（p ≤ 0.005）。
在安全性方面，camlipixant也展現(xiàn)出更優(yōu)秀的潛力。在12.5mg、50mg和200mg BID劑量下，分別有4.8%、6.5%和4.8%的參與者觀察到味覺改變。沒有受試者報告完全或部分味覺喪失，也沒有因味覺相關(guān)不良事件而停藥。
而反觀gefapixant，上述提及的兩項3期臨床，均有超過50%的患者經(jīng)歷了味覺相關(guān)的不良事件，而因為不良事件退出的比例均超過15%。
很顯然，對于gefapixant來說，camlipixant是一個不容忽視的對手。當(dāng)然，在臨床成功之前，葛蘭素史克也難言完全上岸，甚至于，其復(fù)制默沙東的悲劇也不是不可能。
因為，Camlipixant也是葛蘭素史克通過20億美元收購的藥物，研發(fā)者Bellus Health已經(jīng)實現(xiàn)了完美的退出。在葛蘭素史克伸出橄欖枝之前，Bellus Health不過是一家市值不到10億美金的上市藥企。
科學(xué)家們樂此不疲的研發(fā)與藥廠們孜孜不倦的引進(jìn)，注定了Afferent的故事在創(chuàng)新藥領(lǐng)域比比皆是。
沒辦法，在風(fēng)險較大的制藥行業(yè)，總有人要承擔(dān)更多。但也正是這些大藥廠的主動承擔(dān)，更好地推動了整個行業(yè)的正向循環(huán)。
正如羅氏CEO所說，“科學(xué)的成功不能被規(guī)劃，但我們可以創(chuàng)造條件，使之得以實現(xiàn)；我們需要對新想法持開放態(tài)度，勇于冒險，并偶爾挑戰(zhàn)大眾普遍持有的觀點；我們的研究人員需要自由地研究他們的想法，給他們充足的時間和持久努力的支援。”
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