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這一年來(lái)，投資人王平（化名）明顯感到，GLP-1賽道就像是被人按下了加速鍵，讓局內(nèi)人、局外人都感到有些無(wú)所適從。
上半年，GLP-1營(yíng)收規(guī)模達(dá)到161億美元，全年預(yù)計(jì)超過(guò)350億美元，圍繞治療周期、靶點(diǎn)、用藥方式所開(kāi)發(fā)出來(lái)的新產(chǎn)品層出不窮——而這一切的喧囂，即使不是完全但至少也有八九成是靠諾和諾德和禮來(lái)這兩家公司攪動(dòng)起來(lái)的。
“諾和諾德和禮來(lái)這兩家公司的競(jìng)爭(zhēng)像是高手過(guò)招，為了超越對(duì)方，就必須變得更強(qiáng)或者出奇制勝。這樣一來(lái)一回，拉高了整個(gè)行業(yè)的平均值。但一般的公司可能最后就是看了個(gè)熱鬧。“王平說(shuō)。
去年5月，禮來(lái)雙靶點(diǎn)（GLP-1R/GIPR）替爾泊肽在美獲批上市，一年以來(lái)的市場(chǎng)爬升速度令人震驚，預(yù)期全年銷(xiāo)售可以達(dá)到40億美金。而諾和諾德的司美格魯肽在推出了口服制劑以后，銷(xiāo)售空間又上了一個(gè)新的臺(tái)階，接下來(lái)又要向NASH和阿爾茲海默癥進(jìn)發(fā)。
兩家公司各有特色，這也使得這場(chǎng)比賽格外緊張而漫長(zhǎng)。“禮來(lái)畢竟是市值第一的大藥企，因此更有系統(tǒng)性。而諾和諾德近幾年發(fā)展速度很快，公司也很懂市場(chǎng)，知道怎么把一款藥做好、賣(mài)好。”
縱觀兩家公司的發(fā)展史，也可以看到藥企面對(duì)同一片市場(chǎng)普遍選擇的兩種路線：一種是從研發(fā)出發(fā)，另一種則更偏市場(chǎng)導(dǎo)向。但這兩種路線并不是相互對(duì)立的——高效研發(fā)可以打破某一單品對(duì)市場(chǎng)的壟斷；而完全的市場(chǎng)轉(zhuǎn)化，也可以最好地發(fā)揮新一代產(chǎn)品的價(jià)值。但終究離不開(kāi)的一點(diǎn)就是，不斷在患者的需求上做文章。
在競(jìng)爭(zhēng)的表象之下，是兩家公司彼此成就的故事。
這兩家做糖尿病起家的公司，都有著悠久的歷史。唯一不同的是：禮來(lái)是家族企業(yè)出身，而諾和諾德帶有實(shí)驗(yàn)室基因。在上世紀(jì)前半期，他們分別占據(jù)著北美和歐洲兩大市場(chǎng)。
而他們的第一次碰撞，發(fā)生在胰島素上。
那個(gè)時(shí)代的胰島素，主要的來(lái)源是動(dòng)物胰臟提取物，而提純工藝就成為了產(chǎn)品之間的分水嶺。80年代，禮來(lái)胰島素中所含的污染物量低至10ppm，是三十年前的千分之一，也是當(dāng)時(shí)行業(yè)內(nèi)的Top1。
直到1986年，這種優(yōu)勢(shì)被諾和諾德公司發(fā)明的胰島素注射筆打破。比起傳統(tǒng)注射器，胰島素筆更方便使用、注射感弱，增強(qiáng)了患者的依從性。僅僅靠著這種包裝設(shè)計(jì)，諾和諾德拿走了全球糖尿病市場(chǎng)份額的54.4%。這也是諾和諾德第一次體現(xiàn)出其“洞察市場(chǎng)”的特性。
退居到第二的禮來(lái)開(kāi)始在新一代的胰島素產(chǎn)品上大花心思，一路領(lǐng)跑二代、三代胰島素。靠著每一代新產(chǎn)品的逐步累積，到了2000年，禮來(lái)的胰島素產(chǎn)品收入增加至15億美元，占領(lǐng)市場(chǎng)份額38%。
進(jìn)入新世紀(jì)后，降糖藥迎來(lái)GLP-1時(shí)代。2005年，禮來(lái)推出了全球首個(gè)GLP-1類(lèi)似物藥物艾塞那肽（后經(jīng)BMS，再至阿斯利康），但這是一款短效降糖藥，需要每日給藥兩次。GLP-1比胰島素的研發(fā)壁壘更高，諾和諾德要想追上，不能再靠胰島素筆那樣的巧思。
對(duì)于GLP-1而言，直接關(guān)系到患者用藥體驗(yàn)的，是藥物的半衰期。為此，兩家公司產(chǎn)生了為期十年的競(jìng)賽。
艾塞那肽上市以后，諾和諾德就一直將研發(fā)重心放在了開(kāi)發(fā)出一種能夠?qū)崿F(xiàn)每天一次給藥的GLP-1類(lèi)似物。終于在2009年，利拉魯肽橫空出世，成為第一款一天一次給藥的GLP-1注射液。“這個(gè)時(shí)候艾塞那肽是FIC，而利拉魯肽是me-better，給藥時(shí)間延長(zhǎng)了一些，但還沒(méi)有特別顯著，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)達(dá)到BIC的程度。”王平說(shuō)。
但不管是當(dāng)時(shí)還是現(xiàn)在，多邁出一小步的利拉魯肽都取得了巨大的市場(chǎng)成功。“賣(mài)得好到什么程度呢？當(dāng)時(shí)他們的大區(qū)都在開(kāi)玩笑，說(shuō)想辭職去做廠家了。”一名三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科的醫(yī)生劉虹（化名）說(shuō)。
然而，兩家公司都心知肚明：只要一款領(lǐng)域內(nèi)絕對(duì)的BIC還未現(xiàn)身，比賽就只是到了中場(chǎng)。
終于，屬于禮來(lái)的重大突破也來(lái)了——公司產(chǎn)品度拉糖肽在與利拉魯肽的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，取得了“非劣”的結(jié)果，重點(diǎn)是：給藥周期被延長(zhǎng)到每周一次。2014年，該藥獲得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病患者。
本來(lái)到了這個(gè)節(jié)點(diǎn)，比賽結(jié)果已成定局。綜合降糖效果、心血管獲益、和使用便捷性，度拉糖肽都堪稱同類(lèi)中的BIC。后來(lái)者想要超越也很難。“GLP-1受體激動(dòng)劑的機(jī)制，決定了它的效果比較有限，其實(shí)也就到此為止了。”劉虹說(shuō)。
禮來(lái)的度拉糖肽上市之后，市場(chǎng)份額擴(kuò)張迅速，在2018年達(dá)到了32億美元的銷(xiāo)售額，最終在2019年銷(xiāo)售額超過(guò)利拉魯肽登上冠軍寶座。
然而，勝利實(shí)在短暫——此時(shí)諾和諾德已經(jīng)成功地在利拉魯肽基礎(chǔ)上推出了重磅產(chǎn)品：司美格魯肽，成為了迄今最成功的長(zhǎng)效GLP-1產(chǎn)品，其中一個(gè)很重要的原因正是踩準(zhǔn)了減重的適應(yīng)癥。
可以說(shuō)，如果沒(méi)有減重適應(yīng)癥，司美格魯肽絕對(duì)不會(huì)贏得這么輕松。
司美格魯肽在和度拉糖肽的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中略占優(yōu)勢(shì)，但像劉虹這樣的醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為“兩款藥并無(wú)太顯著優(yōu)劣”。司美火速登上藥王位置的主要有兩點(diǎn)比較“討巧”：其一是減肥適應(yīng)癥，其二是它是全球首個(gè)獲批的口服GLP-1藥物。
在司美格魯肽之前，目前，全球已獲批4種減肥藥物，分別為奧利司他、芬特明/托吡酯、安非他酮/納曲酮、和利拉魯肽。其中，只有奧利司他在中國(guó)獲得了減重的適應(yīng)癥。
跟這些藥相比，司美格魯肽的減重臨床數(shù)據(jù)亮眼。“除了多靶點(diǎn)以外，效果好的主要原因是抑制食欲效果很強(qiáng)，人吃不下飯肯定就會(huì)瘦。還有一些人打了吐，這種不瘦才怪。“劉虹說(shuō)。
而口服藥開(kāi)始放量后，司美格魯肽又開(kāi)始逐步取代二甲雙胍，進(jìn)一步搶占市場(chǎng)份額。
可以說(shuō)，正是因?yàn)樗久栏耵旊木邆涠壤请乃鶝](méi)有的減重效果，才會(huì)破出降糖范疇成為藥王。
一份減肥藥GLP-1市場(chǎng)銷(xiāo)售專家交流紀(jì)要顯示，司美格魯肽的使用者中，減重患者占了60%的比例，反而超過(guò)了糖尿病患者。“因?yàn)槭袌?chǎng)上降糖藥選擇太多，彼此差異不大，司美格魯肽并沒(méi)有像在減重領(lǐng)域表現(xiàn)得那么突出。”王平說(shuō)。
以馬斯克為代表的一眾歐美名人的“帶貨”，更是為司美格魯肽的減重宣傳添了一把火。劉虹回憶，當(dāng)時(shí)諾和諾德并沒(méi)有太用力地在院內(nèi)推廣這款產(chǎn)品。“產(chǎn)品自己先熱起來(lái)了，公司的人甚至連貨都拿不到。”
然而一向深諳市場(chǎng)心態(tài)的諾和諾德，也決定順勢(shì)利用這種輿論優(yōu)勢(shì)。
劉虹記得，差不多一年前左右，司美格魯肽開(kāi)始在國(guó)內(nèi)火起來(lái)。在產(chǎn)能有限的情況下，諾和諾德選擇只供貨為數(shù)不多的幾家醫(yī)院，連她所供職的上海市某知名大三甲都不在名單之內(nèi)。但奇怪的是，在一些線上藥房和外部渠道上卻出現(xiàn)了很多貨源。
“當(dāng)時(shí)小筆在醫(yī)院才賣(mài)400多，但是京東上面可以賣(mài)到800多；大筆我們賣(mài)800多，院外可以翻倍。我當(dāng)時(shí)就跟他們大區(qū)說(shuō)，你們公司實(shí)在太能算了，知道怎么分配貨源最掙錢(qián)。”
在劉虹看來(lái)，也許這并不是諾和諾德有意為之的饑餓營(yíng)銷(xiāo)，但醫(yī)院端的缺貨絕對(duì)加重了患者們的用藥渴望，“人們總覺(jué)得貨越少，藥越好。” 除了減重患者使用外，司美格魯肽一度成為了硬通貨，“不少人拿來(lái)送禮”。
而在這種形勢(shì)下，諾和諾德的老對(duì)手禮來(lái)選擇繼續(xù)在研發(fā)上行進(jìn)，而不在一時(shí)一地的市場(chǎng)鏖斗中戀戰(zhàn)。但是，從另一個(gè)角度來(lái)看，這種以退為進(jìn)也幾乎是放棄了度拉糖肽，把好不容易打下的陣地拱手讓人。
2022年，禮來(lái)推出了全球首款GLP-1/GIP雙激動(dòng)劑替爾泊肽。劉虹說(shuō)，替爾泊肽上市后，禮來(lái)就放棄了度拉糖肽的院內(nèi)推廣。“禮來(lái)覺(jué)得度拉糖肽銷(xiāo)售額度達(dá)不到預(yù)期，就及時(shí)止損了。公司的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)整體比較佛系，代表也幾乎沒(méi)太多指標(biāo)。于是當(dāng)放則放了。”
不過(guò)這一次，新產(chǎn)品替爾泊肽吸取了當(dāng)年度拉糖肽沒(méi)做減重適應(yīng)癥的教訓(xùn)，將頭對(duì)頭試驗(yàn)的重心放在了減重領(lǐng)域。
根據(jù)目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，替爾泊肽在16周內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)平均減重11.3~15.7%，最大減重接近30斤，而司美格魯肽的最大減重只有16斤。“很多企業(yè)因?yàn)檫@么好的數(shù)據(jù)，開(kāi)始緊急布局雙激動(dòng)劑，將來(lái)會(huì)對(duì)司美造成很大沖擊。”王平說(shuō)。
同時(shí)，替爾泊肽還具有一個(gè)優(yōu)勢(shì)：生產(chǎn)采用化學(xué)合成法，比起司美格魯肽發(fā)酵+固相合成方式要容易得多，對(duì)于窗口期很短的GLP-1藥物來(lái)說(shuō)，能夠快速釋放產(chǎn)能、把握黃金銷(xiāo)售周期是促進(jìn)良性“研發(fā)-營(yíng)收”循環(huán)的關(guān)鍵。
司美格魯肽將GLP-1帶入全世界的視線范圍，但減肥適應(yīng)癥的紅利增長(zhǎng)并不是沒(méi)有邊界。
由于產(chǎn)能緊張和銷(xiāo)量爆發(fā)之間的矛盾，GLP-1的減重患者對(duì)糖尿病患者產(chǎn)生了擠出效應(yīng)，造成了影響不小的公共衛(wèi)生危機(jī)。對(duì)此，諾和諾德表示，“為了避免刺激對(duì)這種藥物的進(jìn)一步需求”，已經(jīng)暫停了全球市場(chǎng)大部分的司美格魯肽減重版本的營(yíng)銷(xiāo)工作，要求所有內(nèi)部員工不得轉(zhuǎn)發(fā)相關(guān)信息，盡量避免超適應(yīng)癥的使用。
這對(duì)于正處于市場(chǎng)拓展期的減肥藥而言，無(wú)異于自捆雙臂。從更長(zhǎng)期的角度來(lái)看，對(duì)藥品持續(xù)增長(zhǎng)的需求，也將挑戰(zhàn)國(guó)民保險(xiǎn)承擔(dān)能力的上限。
“GLP-1減肥藥能成為藥王，很大一部分原因就是可以自由定價(jià)。”王平說(shuō)，“但這也是一把雙刃劍，本身GLP-1就需要長(zhǎng)期使用，停用后很容易反彈，所以很多有肥胖癥的人根本沒(méi)法負(fù)擔(dān)治療費(fèi)用。這就需要政府的干預(yù)。”
諾和諾德、禮來(lái)曾經(jīng)為了能讓GLP-1進(jìn)入Medicare費(fèi)盡心機(jī)，禮來(lái)甚至專門(mén)聘請(qǐng)公司，為其委以厚望的減重產(chǎn)品替爾泊肽進(jìn)行游說(shuō)，但效果不甚理想。根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一份研究，如果10%的參保肥胖癥患者被開(kāi)具司美格魯肽，那么每年將多出260億美元的衛(wèi)生支出——這不是一個(gè)美國(guó)醫(yī)保可以承受的負(fù)擔(dān)。
但政府不可能置之不理，要知道，這個(gè)國(guó)家成年人肥胖患病率高達(dá)42.4%。一個(gè)可能預(yù)料到的未來(lái)是：GLP-1減肥藥可能會(huì)先降價(jià)，再進(jìn)醫(yī)保。
根據(jù)《通脹削減法案》，如果GLP-1最終被添加到談判藥物清單中，那么以司美格魯肽為例：2017年獲批上市，這意味著2027年將迎來(lái)第一輪的價(jià)格談判。
減肥適應(yīng)癥的紅利期一眼就能看到頭。因此未來(lái)，諾和諾德與禮來(lái)GLP-1的競(jìng)爭(zhēng)，將集中在其它適應(yīng)癥的擴(kuò)展上。
諾和諾德的適應(yīng)癥擴(kuò)展圍繞司美格魯肽伸向了四面八方。就在本月10日，諾和諾德宣布，司美格魯肽治療2型糖尿病患者腎衰竭和慢性腎病的三期臨床試驗(yàn)，因?yàn)橹衅诜治鲲@示該試驗(yàn)取得成功而提前近一年停止。
諾和諾德將大部分的金錢(qián)和人力都花在了超大適應(yīng)癥上，其中就包含了NASH、阿爾茲海默和心腦血管疾病。這也讓公司走在最前列：目前，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結(jié)果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在針對(duì)阿爾茲海默癥的臨床中，服用過(guò)司美格魯肽后的樣本，癡呆的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了53%。
短期來(lái)看，盡管有替爾泊肽虎視眈眈，但諾和諾德還沒(méi)有錨定下一款重磅產(chǎn)品，而是選擇繼續(xù)讓司美格魯肽發(fā)揮剩余價(jià)值。另一方面，公司將GLP-1的多靶點(diǎn)探索留給了收購(gòu)業(yè)務(wù)。
比如今年8月，諾和諾德收購(gòu)的加拿大公司Inversago pharma，獲得其核心管線CB1r反向激動(dòng)劑INV-202；20天后，諾和諾德又收購(gòu)了Embark Biotech，拿到了靶向速激神經(jīng)肽受體2產(chǎn)品（NK2R）。
由此可見(jiàn)，諾和諾德目前的策略是：縱向上，將主要的內(nèi)部研發(fā)力量用在核心產(chǎn)品司美格魯肽的多適應(yīng)癥臨床和申報(bào)上，可謂物盡其用；橫向上，用收購(gòu)的方式鋪開(kāi)靶點(diǎn)，保持研發(fā)的寬度和廣度。
禮來(lái)的路數(shù)則有些不一樣。
諾和諾德為司美格魯肽擱置了雙重和三重靶點(diǎn)的研究，而禮來(lái)則將下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)押注在GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dòng)劑瑞他魯肽上。從目前的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，其減重和降糖效果均優(yōu)于替爾泊肽——當(dāng)諾和諾德挖掘適應(yīng)癥潛能時(shí)，禮來(lái)則著重于將核心適應(yīng)癥的治療效果精益求精。
按照這樣子發(fā)展，未來(lái)在GLP-1賽道上，最有可能產(chǎn)生的結(jié)果是：諾和諾德將因?yàn)槠鋵?duì)于適應(yīng)癥的窮極而誕生諸多FIC產(chǎn)品，而善于技術(shù)思路創(chuàng)新的禮來(lái)將不斷帶來(lái)me better或是BIC——就在這種輪回般的競(jìng)爭(zhēng)中，兩家企業(yè)將把一個(gè)領(lǐng)域的光譜漸漸填滿。
參考資料
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這兩種路線并不是相互對(duì)立的，而是相輔相成的關(guān)系
在醫(yī)藥行業(yè)中，患者的需求是第一位的，而滿足這些需求也是藥企最重要的任務(wù)之一
兩家公司的競(jìng)爭(zhēng)不僅體現(xiàn)在銷(xiāo)售業(yè)績(jī)上，還體現(xiàn)在研發(fā)、市場(chǎng)策略等方面
禮來(lái)和諾和諾德在GLP-1賽道上的競(jìng)爭(zhēng)確實(shí)非常激烈，這也推動(dòng)了整個(gè)行業(yè)的發(fā)展