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一周前，國際大藥企默沙東和國外Biotech的一場合作，卻引起了國內(nèi)一家上市公司的股價(jià)起伏和國內(nèi)制藥圈的一個(gè)討論熱潮。
19日，默沙東和ADC巨頭第一三共首付款高達(dá)40億美金（總額達(dá)220億美金）的合作——真金白銀先拿出40億美金，這樣的首付款在全球的交易中也算首屈一指。不久之前，科倫博泰和默沙東的同類合作，曾創(chuàng)下的中國License-out金額最高的交易（總額93億美金）,首付款只有1.75億。相比之下，有些相形見拙。
合作消息發(fā)布的第二天，科倫博泰大跌7.23%，市場猜測默沙東是否會(huì)調(diào)整和科倫博泰的合作，畢竟已經(jīng)高價(jià)合作了同類的管線?？苽惒┨╇S后緊急停盤，一個(gè)周末過去了，10月23日，科倫藥業(yè)公告稱（港股因?yàn)橹仃柟?jié)休市），其子公司科倫博泰收到默沙東通知，稱將終止兩款尚未進(jìn)入臨床ADC的合作及后續(xù)開發(fā)。
但這次的退回風(fēng)波沒有涉及臨床中管線的情況，對科倫博泰的挫敗沒有當(dāng)初市場反應(yīng)的那么大?？苽惒┨┑墓媸?3日發(fā)布的，港股第二天開盤，盡管有一個(gè)將近15%的下探，但最終股價(jià)還是拉回來了，收盤僅下跌0.69%。
自2022年5月，雙方首次達(dá)成合作協(xié)議算起，科倫博泰向默沙東授出9款A(yù)DC資產(chǎn)，臨床中的SKB264（Trop-2 ADC）、SKB315（Claudin18.2 ADC）以及7款臨床前候選藥物。目前，7個(gè)臨床前候選藥物中只有SKB410（Nectin-4 ADC）進(jìn)入臨床I期，除去退回的兩個(gè)，剩下四個(gè)的命運(yùn)還不得而知。
然而，由于最近頻發(fā)的biotech退貨風(fēng)波，這次事件也不由得掛上了一絲悲壯色彩。人們也不得不多想一層：這一屆MNC到底是怎么想的？
在ADC這樣的領(lǐng)域，競爭條件幾乎每天都在發(fā)生變化。不管是MNC還是Biotech，都必須接受打亂和重組的風(fēng)險(xiǎn)。在這種前提下，默沙東掃貨和退貨的行為就更好理解了：用比較低的價(jià)格在世界范圍內(nèi)買上一手看牌權(quán)，用最低的成本去試藥物發(fā)現(xiàn)階段中的錯(cuò)。
大廠找biotech買東西，本身是一種平攤藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高研發(fā)效率的方式。但美國高醫(yī)療GDP占比（17%）滋養(yǎng)下的大藥企，借助中國（7%）的biotech完成這個(gè)過程，無疑是MNC風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步最小化的表現(xiàn)。
盡管新藥開發(fā)不確定性高，但這不意味著沒有最近頻發(fā)的退貨全部是偶然。
在科倫這件事上，我們也能窺到一些痼疾的影子：一些中國biotech和MNC在數(shù)據(jù)和操作上的信任感始終沒建立起來；冷門和新興靶點(diǎn)的研發(fā)速度成問題；商業(yè)化模式嚴(yán)重依賴某一家MNC。
在問為什么受傷的總是中國biotech之前，也許要思考的應(yīng)該是如何變得更強(qiáng)壯。
就在上周，默沙東宣布向第一三共支付55億美元，用于共同開發(fā)3種ADC藥物。此外，根據(jù)未來的銷售里程碑，默沙東還將額外支付最多165億美元的費(fèi)用，即每種產(chǎn)品55億美元——這也是默沙東已公開的規(guī)模最大的交易之一。
和第一三共達(dá)成三款A(yù)DC全球開發(fā)與商業(yè)化協(xié)議后，默沙東迅速退回科倫博泰一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家許可，不行使另一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家選擇權(quán)。距離默沙東引進(jìn)這兩個(gè)臨床前ADC資產(chǎn)，不過10個(gè)月。
但事實(shí)上，臨床前的合作權(quán)益本來不確定性就很大。
“對于MNC來講，它的最大目的在于臨床和商業(yè)化，而不是尋找早期研發(fā)機(jī)會(huì)。默沙東的K藥一旦專利失效，就要面臨生物類似藥的競爭，新管線需要迅速補(bǔ)位，才能完成滾動(dòng)式的發(fā)展。引進(jìn)臨床前分子距離上市太遠(yuǎn)，成功率未知，就沒有確定性。大公司要的是確定性。”一位從事ADC藥物研發(fā)的資深業(yè)內(nèi)人士江海（化名）坦陳。
在只能看到早期項(xiàng)目時(shí)，花幾千萬美金插個(gè)旗子對MNC來說無所謂。一旦發(fā)現(xiàn)后期項(xiàng)目，他們會(huì)毫不猶豫高價(jià)引進(jìn)這些項(xiàng)目，因?yàn)榕R床后期項(xiàng)目商業(yè)化的轉(zhuǎn)化來看是很劃算的。
據(jù)悉，默沙東和第一三共的合作靶點(diǎn)存在重合，第一三共管線未來3-4年可能進(jìn)入到商業(yè)化。不只是默沙東，換做其他MNC也會(huì)這么做。
一些BD從業(yè)人士也覺得正常，“這種多個(gè)項(xiàng)目的合作是動(dòng)態(tài)的。即使一個(gè)公司自己內(nèi)部的研發(fā)項(xiàng)目，一般也要定期評估，根據(jù)進(jìn)展情況，還有市場的變化做相應(yīng)調(diào)整。”
正常情況下，科倫博泰應(yīng)該做好了臨床前項(xiàng)目出現(xiàn)變動(dòng)的準(zhǔn)備?？苽惒┨┠壳霸诠胬锊]有提及對于退回的兩款臨床前管線未來有什么計(jì)劃。
人們更多顧慮其他管線還會(huì)不會(huì)被退貨，畢竟目前MNC也在精簡管線，幾項(xiàng)跨國公司與中國藥企的授權(quán)合作都發(fā)生了退貨的情況。
江海說，我倒是覺得國內(nèi)對授權(quán)終止的解讀過頭一些，我們剛出海不久，遇到點(diǎn)碰撞，就覺得船要沉了。對于一個(gè)老航海家來講，被退貨是很正常的。與是不是中國藥企無關(guān)，藥物研發(fā)的失敗本身就是很正常的。
回到當(dāng)初兩家公司的合作，科倫博泰和默沙東的合作在2022年轟動(dòng)一時(shí)，原因在于默沙東三度牽手科倫博泰，引進(jìn)多達(dá)9項(xiàng)ADC的授權(quán)?？苽惒┨┥鲜星叭谫Y，默沙東還認(rèn)購1億美元，拿到科倫博泰6.95%的股權(quán)?？梢哉f沒有默沙東的認(rèn)可，科倫博泰的上市不會(huì)如此順利。其合作內(nèi)容之多、授權(quán)方的受益程度在一眾授權(quán)交易里很突出。
然而這對默沙東來說是家常便飯。
默沙東為了開發(fā)K藥與ADC聯(lián)用的方案，早已習(xí)慣了在ADC領(lǐng)域四處插旗。2020年9月，默沙東引進(jìn)Seagen的LIV-1 ADC新藥Ladiratuzumab Vedotin，對Seagen進(jìn)行10億美元的股權(quán)投資。2020年11月，默沙東以28億美元收購VelosBio，拿下ROR1 ADC。
科倫博泰是默沙東ADC合作方里唯一的中國企業(yè)。江海表示，老外對中國biotech或多或少有點(diǎn)懷疑，沒有建立起信任感，有合作意愿，但不是非你不可。
雙方的結(jié)緣要追溯到很多年前的一場海外會(huì)議上，默沙東方當(dāng)時(shí)表示“不會(huì)看臨床前的項(xiàng)目”。于是，直到SKB264、SKB315臨床有效性數(shù)據(jù)讀出，雙方才正式坐下來談合作。
2020年底市場就有傳言科倫博泰和默沙東在進(jìn)行ADC的項(xiàng)目談判，但還沒有完成最終的談判，薛彤彤、肖亮、蔡家強(qiáng)核心研發(fā)人員離開科倫博泰。
科倫藥業(yè)從2012年開始布局創(chuàng)新藥研發(fā)，科倫博泰是2016年成立，長達(dá)11年內(nèi)沒有一款創(chuàng)新藥商業(yè)化一直是科倫的心病。默沙東的青睞無疑是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，在如此關(guān)鍵的時(shí)刻出現(xiàn)高層人事動(dòng)蕩，對合作十分不利。
核心人員離開后，無論是技術(shù)層面還是商務(wù)層面，一時(shí)沒有人能夠跟默沙東對話。加之雙方是初次合作，默沙東用了很多時(shí)間才完成最終的合作交易。
合作進(jìn)程被拖沓，讓處于弱勢的授權(quán)方更弱勢。默沙東付給科倫的首付款也是偏低的，SKB264首付款4700萬美元，SKB315是3500萬美元，7款臨床前ADC品種首付款一共1.75億美元，平均下來每個(gè)也就才2500美元。
“理論上講，處于臨床階段的類似管線至少也要接近1億美元首付款，7款臨床前項(xiàng)目也要四五個(gè)億美金才合理。”江海說。
默沙東入股科倫博泰也是一個(gè)好生意，在估值低點(diǎn)認(rèn)股一億美金就成為第二大股東，科倫博泰上市之后，前面花的錢多少回籠一些。名利雙收，對默沙東來講是很劃算的事情。
反到與第一三共的授權(quán)合作，需要默沙東下更大的決心。付給科倫博泰的首付款一共才2.57億美元，付給第一三共的首付款多達(dá)40億美元，代價(jià)還是很大的。
但是，在公司IPO期間，偏低的合作款并沒有引起市場的重視。人們更多地把眼光放在了合作項(xiàng)目的數(shù)量，將其看成是中國ADC出海的一個(gè)充滿希望的信號(hào)。當(dāng)時(shí)間的軸線被拉長，人們才真正理解了：MNC掃貨并不是蓋章頒獎(jiǎng)；本質(zhì)而言，他們只是在籌集籌碼。而籌碼，總歸是拿來博弈的。
對于像默沙東一樣的MCN和科倫博泰這樣的Biotech來說，退貨造成的影響是不對等的。對于默沙東來說，合作終止只是消耗了一些時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本；而對于科倫博泰來說，可能存在更持久、隱形的影響。
一名投資人認(rèn)為，科倫可能輸在了研發(fā)速度上。
在上周五第一三共和默沙東的交易電話會(huì)上，第一三共方把自己的三款新授權(quán)的ADC產(chǎn)品定位為“潛在first in class”，相較于還處于臨床前的同靶點(diǎn)科倫產(chǎn)品，第一三共的這三款藥分別處于臨床一期、二期和三期。
“中國的ADC競爭往往集中在比較成熟的靶點(diǎn)上，比如科倫和默沙東最重要的合作還是在Trop-2和Claudin18.2上。但是在一些創(chuàng)新靶點(diǎn)上實(shí)力并不是很強(qiáng)，或者說還沒有看到實(shí)際的戰(zhàn)績。這次的結(jié)果也是這種差距的體現(xiàn)。”上述投資人說。
雖然被退貨的產(chǎn)品并非科倫核心管線，但是在一些投資人看來，“后續(xù)再想賣出去就比較難”，以默沙東為代表的MCN不會(huì)降低自己的標(biāo)準(zhǔn)。未來，科倫的這兩款藥要想殺出重圍只能靠做出best in class，畢竟對于ADC而言BIC比FIC的意義更大。DS-8201就是一個(gè)活生生的例子。
現(xiàn)在ADC的臨床開發(fā)思路一般都走聯(lián)用路線，科倫沒有自己的可聯(lián)用產(chǎn)品，要?dú)⒊鲋貒荒芾^續(xù)尋找合作。否則寄希望于自己的單藥去和現(xiàn)有的一線療法做出優(yōu)效，這對于冷門靶點(diǎn)ADC來說絕非易事，除非在技術(shù)平臺(tái)和設(shè)計(jì)思路上有絕對的獨(dú)到之處。
如果把坐標(biāo)放到全球市場，科倫作為一家仿轉(zhuǎn)創(chuàng)企業(yè)，在這些方面的優(yōu)勢并不明顯。上述投資人認(rèn)為，科倫當(dāng)時(shí)選擇ADC這個(gè)賽道，市場猜測一部分原因是因?yàn)镻D-1和PD-L1的紅利期見底，因此公司選擇開辟藍(lán)海。
因此，如果說讓科倫做出冷門靶點(diǎn)的BIC有些不切實(shí)際，那其實(shí)留給這家公司的選擇幾乎只有在成熟靶點(diǎn)里“卷贏”別人。
今年8月，科倫的Trop2靶向ADC產(chǎn)品SKB264治療三陰性乳腺癌的三期臨床試驗(yàn)宣布達(dá)成主要終點(diǎn) ，這也是科倫ADC進(jìn)度最快的一條管線。但該藥依然存在不確定性，首先是Trop2靶點(diǎn)的在研藥物多大60-70款，其次是針對相同適應(yīng)癥的吉利德產(chǎn)品Trodelvy早在三年前就已經(jīng)在美國上市，并和默沙東達(dá)成了聯(lián)合用藥的臨床合作。
針對三陰性乳腺癌患者，除了同靶點(diǎn)的Trodelvy以外，HER2的絕對強(qiáng)者DS8201，Seagen的LIV-1靶點(diǎn)產(chǎn)品ladiratuzumab vedotin（lv）等ADC產(chǎn)品都有覆蓋?？梢哉f，這條路上根本不缺研發(fā)力量。Seagen也在近期表示，因?yàn)樾炉煼ǖ恼Q生，標(biāo)準(zhǔn)正在變得越來越高，lv可能不夠競爭力，因此選擇中止繼續(xù)研發(fā)的計(jì)劃。
要知道，這款藥曾經(jīng)拿到了默沙東6億美金的首付款，10億美金的投資款，最高26億美金的里程碑款。
像Seagen一樣當(dāng)斷則斷的魄力，也許正是科倫應(yīng)該學(xué)習(xí)的。上述投資人認(rèn)為，像SKB264這樣一款藥物去治療三陰性乳腺癌，幾乎可以想見在海外市場的空間有限。“在這種情況下，即使臨床做完了，可能意義不大。其實(shí)做臨床的時(shí)候，就應(yīng)該想想下一步，適當(dāng)?shù)刈鰷p法。”
從這個(gè)意義上來說，對于像科倫一樣的Biotech而言，被退貨其實(shí)并不可怕，可怕的是不知道下一步在哪里的迷失。
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