圖源自視覺(jué)中國(guó)

日前，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布，授予了卡塔林·卡里科（Katalin Karikó ）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman），因?yàn)樗麄冊(cè)诤塑諌A基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，使得開發(fā)有效的抗新型冠狀病毒mRNA疫苗成為可能。

 （圖源：nobelprize.org）

據(jù)諾獎(jiǎng)官網(wǎng)介紹，卡里科和魏斯曼的發(fā)現(xiàn)對(duì)于COVID-19大流行期間研發(fā)有效的mRNA疫苗至關(guān)重要。兩位獲獎(jiǎng)?wù)邔⒐蚕?100萬(wàn)瑞典克朗的諾獎(jiǎng)獎(jiǎng)金。

mRNA技術(shù)發(fā)展及應(yīng)用

mRNA（信使核糖核酸）從發(fā)現(xiàn)到作為商品首次上市大概經(jīng)歷了60年時(shí)間。

早在上個(gè)世紀(jì)60年代，mRNA就被首次成功提取。mRNA由DNA模板轉(zhuǎn)錄而來(lái)，攜帶著遺傳信息，是蛋白質(zhì)產(chǎn)生的模板。

隨著體外轉(zhuǎn)錄技術(shù)在80年代被提出，mRNA技術(shù)一度被寄厚望于疫苗和治療目的。

但是，體外轉(zhuǎn)錄的mRNA在臨床應(yīng)用上有兩大關(guān)鍵障礙：一是不穩(wěn)定且難以傳遞，需要開發(fā)復(fù)雜的載體脂質(zhì)系統(tǒng)來(lái)封裝mRNA；二是體外產(chǎn)生的mRNA在到達(dá)靶細(xì)胞之前就會(huì)被人體防御系統(tǒng)破壞，甚至?xí)饑?yán)重的人體免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致死亡。

受限于彼時(shí)科學(xué)界認(rèn)知，關(guān)于mRNA技術(shù)的應(yīng)用轉(zhuǎn)化遇冷，學(xué)者們也放棄mRNA技術(shù)，將其稱作“科學(xué)上的一潭死水”。

直到2009年之后，mRNA技術(shù)的應(yīng)用研究才進(jìn)入了高歌猛進(jìn)的階段，因?yàn)榍笆鰞纱笈R床障礙得到解決。

在mRNA被學(xué)界放棄之后，卡里科堅(jiān)持展開對(duì)mRNA的研究，她在1998年遇到了魏斯曼，二人成為科研伙伴，探索mRNA技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用。

2005年，mRNA研究跨過(guò)了第一座技術(shù)關(guān)卡?？ɡ锟坪臀核孤黄蒲芯科款i，找到了解決人體免疫反應(yīng)的辦法。

二人發(fā)表論文指出，重新編排mRNA的一個(gè)核苷酸——尿苷——的化學(xué)鍵 ，就能創(chuàng)造出一種名為假尿苷的類似物，通過(guò)這種化學(xué)修飾的方法，可以使得合成mRNA躲避人體細(xì)胞的內(nèi)的免疫檢測(cè)。同時(shí)，因?yàn)楸患?xì)胞防御機(jī)制破壞的mRNA數(shù)目大大減少，蛋白質(zhì)產(chǎn)量增加了近1000倍。堿基修飾可以同時(shí)降低炎癥反應(yīng)和增加蛋白質(zhì)合成。

2009年，包裝技術(shù)實(shí)現(xiàn)突破，納米脂質(zhì)（ LNP）遞送系統(tǒng)首次申請(qǐng)專利。將mRNA包裝在脂質(zhì)納米顆粒中，就可以保護(hù)它們免于被血液中的RNA酶分解，并將它們遞送至細(xì)胞內(nèi)。

2020年之前，不少mRNA療法已在試驗(yàn)推進(jìn)中，主要聚焦于癌癥治療領(lǐng)域，尚未被批準(zhǔn)用于人類。

新冠大流行開始之后，mRNA技術(shù)迅速進(jìn)入商業(yè)化階段。2020年，輝瑞（PFE.US）與BioNTech（BNTX.US）聯(lián)合研發(fā)的新冠mRNA疫苗BNT162b2、Moderna（MRNA.US）研發(fā)的新冠疫苗mRNA-1273獲得FDA全面批準(zhǔn)。

mRNA疫苗的核心原理是將編碼抗原的mRNA通過(guò)不同的遞送方式遞送到人體細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)翻譯后產(chǎn)生相應(yīng)的抗原蛋白，從而有效激起細(xì)胞免疫和體液免疫。

相較于傳統(tǒng)疫苗一年或更長(zhǎng)的研發(fā)時(shí)間，mRNA疫苗研發(fā)周期更短，僅需在成熟技術(shù)平臺(tái)上更換抗原序列。

以新冠mRNA疫苗為例，根據(jù)Moderna官網(wǎng)信息，從疫苗序列選擇設(shè)計(jì)完成到首次人體給藥，總共僅耗時(shí)63天。尤其在應(yīng)對(duì)病毒變異時(shí)，mRNA疫苗優(yōu)勢(shì)突出，4-6 周可實(shí)現(xiàn)更新?lián)Q代。

值得注意的是，專注于mRNA技術(shù)的德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech在2008年成立。卡里科作為本次諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)人之一，于2013年被BioNTech聘任為高級(jí)副總裁，監(jiān)督mRNA研究。

另外，在2010年，mRNA領(lǐng)導(dǎo)者M(jìn)oderna成立，其最初目標(biāo)是利用mRNA誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生自己的藥物，治療因蛋白缺失或失效導(dǎo)致的疾病，計(jì)劃尚未實(shí)現(xiàn)，卻在新冠大流行中“一戰(zhàn)成名”，在短時(shí)間內(nèi)成功躋身全球TOP20藥企行列。

mRNA產(chǎn)業(yè)鏈卡位賽啟幕

mRNA技術(shù)的應(yīng)用研究分布在預(yù)防疫苗、治療疫苗、治療藥物三大領(lǐng)域。

百諫方略研究統(tǒng)計(jì)，2023年全球mRNA疫苗和治療藥物市場(chǎng)銷售額將達(dá)到263億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到557億美元。 2021年開始，mRNA新冠疫苗陸續(xù)投產(chǎn)，將給全球mRNA藥物行業(yè)帶來(lái)超過(guò)700億美元的市場(chǎng)需求。

新冠病毒預(yù)防紅利殆盡

mRNA新冠疫苗無(wú)疑是mRNA技術(shù)最大放異彩的應(yīng)用領(lǐng)域，目前全球有10款產(chǎn)品獲批，分別為BioNTech的Comirnaty、Tozinameran/famtozinameran，Moderna的艾拉索米瑞、Elasomeran/Imelasomeran，以及HDT Bio Corp、艾博生物/沃森生物（300142.SZ）、斯微生物、石藥集團(tuán)（01093.HK）、Laboratorios HIPRA SA、第一三共的新冠疫苗。

其中，中國(guó)mRNA新冠疫苗的進(jìn)度稍緩，目前5家上市企業(yè)的相關(guān)布局進(jìn)度靠前。

2021年3月，復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH/02196.HK）與BioNTech合作共推的復(fù)必泰在中國(guó)港澳地區(qū)作緊急使用，并納入政府接種計(jì)劃，并于2021年9月在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開始接種；

2022年10月，沃森生物與艾博生物合作的mRNA新冠疫苗ARCoV獲印尼緊急用途許可（EUA）；

2023年3月，石藥集團(tuán)自主研發(fā)的新冠mRNA納入緊急使用，為國(guó)產(chǎn)首款mRNA新冠疫苗，5月實(shí)現(xiàn)首針接種。

今年6月，艾美疫苗（06660.HK）的二價(jià)Delta-Omicron BA.5 mRNA新冠疫苗在巴基斯坦開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)；

康希諾（688185.SH/06185.HK）2023半年報(bào)顯示，其mRNA新冠疫苗已完成臨床Ⅱb期試驗(yàn)。

截至目前，臨床研究中mRNA疫苗產(chǎn)品的數(shù)量超過(guò)mRNA治療藥物，前者約為后者的4倍以上，這少不了企業(yè)在mRNA新冠疫苗研發(fā)賽道上的扎堆，但一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)是新冠mRNA疫苗紅利已然退散。

疫苗領(lǐng)域迎來(lái)技術(shù)革新？

無(wú)論是否在新冠mRNA疫苗研發(fā)中有無(wú)獲批產(chǎn)品，參與研發(fā)mRNA疫苗的企業(yè)都積累了相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，這頗有價(jià)值，因?yàn)橄乱徊剑?strong>mRNA疫苗在非新冠病毒傳染病預(yù)防領(lǐng)域更值得關(guān)注。

如前文所述，mRNA技術(shù)在疫苗研發(fā)上具有周期更短、靈活應(yīng)對(duì)病毒變異優(yōu)勢(shì)。此外，mRNA疫苗的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、擴(kuò)產(chǎn)容易，也無(wú)需佐劑、有效性更高，相較于DNA疫苗，mRNA疫不進(jìn)入細(xì)胞核、安全性較好，起效更快、效果更強(qiáng)。

這或許意味著疫苗領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)一場(chǎng)技術(shù)革新，讓mRNA疫苗取代部分傳統(tǒng)路線的疫苗產(chǎn)品。

目前，mRNA疫苗的研發(fā)方向包括流感、人類免疫缺陷綜合征、狂犬病和呼吸道合胞病毒感染（RSV）等。

舉例來(lái)說(shuō)，在國(guó)外，Moderna在流感、巨細(xì)胞病毒和一系列其他傳染病上的實(shí)驗(yàn)性mRNA疫苗已經(jīng)開展了臨床試驗(yàn)，其研發(fā)的呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗 mRNA-1345已在多國(guó)提交上市申請(qǐng)，流感疫苗mRNA-1010已經(jīng)處于3期臨床評(píng)估階段。

在國(guó)內(nèi)，今年8月7日，康希諾與阿斯利康達(dá)成的合作，也將專注于利用公司mRNA生產(chǎn)平臺(tái)支持其對(duì)特定疫苗的研發(fā)。更早一點(diǎn)的6月，艾美疫苗在研的人用狂犬疫苗（CXSL2300407）是國(guó)內(nèi)首款獲得受理的非新冠mRNA疫苗。

已經(jīng)進(jìn)入mRNA狂犬病疫苗研發(fā)賽道的還有云頂新耀（01952.HK）、康泰生物（300601.SZ）合作嘉晨西海、康華生物（300841.SZ）合作信然博創(chuàng)等。

但需要注意的是，并非所有的預(yù)防傳染病疫苗都適用于mRNA技術(shù)路線。

腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)賽跑

傳染病預(yù)防之外，mRNA治療藥物臨床研究中，約一半以癌癥為主，其次是代謝性疾病、心血管疾病、傳染性疾病、免疫性疾病和呼吸道疾病等。

美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)站顯示，目前全球共有近50項(xiàng)與癌癥治療相關(guān)的mRNA疫苗已進(jìn)入或已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，這些疫苗主要針對(duì)黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀癌等癌癥。

在這一領(lǐng)域，Moderna進(jìn)展較快的有兩款產(chǎn)品：個(gè)性化癌癥疫苗mRNA-4157今年2月獲美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)證，成為了全球首個(gè)獲此認(rèn)證的mRNA腫瘤疫苗，另外還有針對(duì)丙酸血癥的系統(tǒng)性細(xì)胞療法mRNA-3927。

BioNtech和羅氏聯(lián)合研發(fā)了個(gè)性化mRNA疫苗BNT122，結(jié)直腸癌和黑色素瘤適應(yīng)癥處在Ⅱ期臨床，胰腺癌和實(shí)體瘤的I期試驗(yàn)在開展。

國(guó)內(nèi)mRNA技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)展較快的是斯微生物。今年6月，斯微生物mRNA瘤內(nèi)注射劑SW0715臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期惡性實(shí)體瘤。6月下旬，艾博生物mRNA在研藥物ABO2011注射液（CXSL2300211）的臨床試驗(yàn)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為系統(tǒng)化標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤。

斯微生物、艾博生物均為此前國(guó)內(nèi)新冠mRNA疫苗研發(fā)賽道的種子選手，前者合作西藏藥業(yè)（600211.SH），后者合作沃森生物，但新冠疫苗產(chǎn)品都沒(méi)在國(guó)內(nèi)獲批。

mRNA產(chǎn)業(yè)鏈上游企業(yè)值得關(guān)注

上述治療藥物及疫苗研發(fā)參與者之外，在mRNA產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中最不容忽視的是產(chǎn)業(yè)鏈上游的原料企業(yè)。

據(jù)東亞前海證券介紹，mRNA產(chǎn)品的體外合成需要經(jīng)過(guò)mRNA加帽加尾、mRNA純化、構(gòu)建mRNA-LNP復(fù)合物等，需要用到的關(guān)鍵原材料包括mRNA帽類似物、相關(guān)酶及試劑，以及LNP等。

可想而知，隨著mRNA在各領(lǐng)域內(nèi)研究管線的增多，以及現(xiàn)有管線不斷向臨床后期推進(jìn)，上游原材料的采購(gòu)需求也將增大，這一市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)會(huì)持續(xù)擴(kuò)容。

中泰證券研報(bào)顯示，帽子類似物在mRNA生產(chǎn)環(huán)節(jié)價(jià)值占比最大，其次是各種工具酶。

單劑mRNA疫苗的生產(chǎn)成本中，原材料占比在41.70%至55.90%之間，其次是設(shè)備/耗材，占比在23.90%至31.70%之間。而在原材料中，帽子類似物占比46%、工具酶（包括T7 RNA聚合酶、無(wú)機(jī)焦磷酸酶、RNA酶抑制劑）占比29%、核苷酸/修飾核苷酸（NTP）占比7%、DNA模板占比4%、LNP四種組分占比5%，其他原材料占比10%。

以BioNTech的疫苗為例，原材料成本約占43%，其中Clean Cap加帽類似物及4種主要酶的成本占比超過(guò)50%。

目前在國(guó)內(nèi)，卡位在mRNA產(chǎn)品上游的原料企業(yè)有布局了mRNA疫苗關(guān)鍵酶原料的近岸蛋白（688137.SH）、諾唯贊（688105.SH），以及布局了LNP遞送系統(tǒng)耗材的鍵凱科技（688356.SH），智飛生物（300122.SH）參股深信生物、百濟(jì)神州（688235.SH/06160.HK/BGNE.US）合作深信生物，雙雙布局LNP遞送技術(shù)。

深信生物是一家專注于mRNA藥物及遞送載體技術(shù)研發(fā)的平臺(tái)型公司，并已圍繞mRNA及LNP技術(shù)平臺(tái)申請(qǐng)了多項(xiàng)專利技術(shù)，且完成多條研發(fā)管線布局。

另外，東富龍（300171.SZ）可以為mRNA疫苗提供生物反應(yīng)器、配液、灌裝、燈檢、后道包裝裝備等；楚天科技（300358.SZ）可以提供mRNA原液制備過(guò)程中的純化設(shè)備/填料等；納微科技（688690.SH）可運(yùn)用不同層析介質(zhì)針對(duì)mRNA純化提供不同解決方案；針對(duì)mRNA疫苗生產(chǎn)過(guò)程所需要的質(zhì)粒DNA模板，金斯瑞生物科技（01548.HK）能提供科研級(jí)、臨床前、工業(yè)級(jí)三種不同的質(zhì)粒制備服務(wù)。

相較于mRNA疫苗及藥物研發(fā)生產(chǎn)商，這一產(chǎn)業(yè)鏈上游的原料確定性或許更強(qiáng)。縱觀全球參與mRNA技術(shù)轉(zhuǎn)化的企業(yè)，海外仍是“主戰(zhàn)場(chǎng)”，國(guó)內(nèi)企業(yè)不論是數(shù)量還是研發(fā)進(jìn)度，或是布局領(lǐng)域，都略遜一籌。

（本文首發(fā)于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨孫騁）

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