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2023年Q3，這個(gè)日期，應(yīng)該會(huì)出現(xiàn)于中國(guó)創(chuàng)新藥編年冊(cè)中。
這三個(gè)月內(nèi)，百濟(jì)神州的PD-1替雷利珠單抗、天境生物的CD47來佐利單抗等接連被合作的大藥企退出合作。至此，曾在2020年開啟出海大潮的十億美元級(jí)別大單悉數(shù)被退回。
在創(chuàng)新藥發(fā)展史上，大藥企和Biotech的合作極其頻繁，大藥企的財(cái)力、研發(fā)和商務(wù)能力，和Biotech的創(chuàng)新性結(jié)合，制造藥品研發(fā)上市的加速度。但外界環(huán)境、大藥企的戰(zhàn)略變化、以及藥品合作過程中的進(jìn)展，也讓合作面臨中止的可能——這幾乎是所有Biotech的宿命。
而這次，是中國(guó)Biotech第一次密集經(jīng)歷合作中止的局面。
從萬人空巷的天價(jià)交易，到這些明星單藥半年里悉數(shù)“收回權(quán)益”，中國(guó)創(chuàng)新藥出海的故事經(jīng)歷新的考驗(yàn)。大家不得不在新的經(jīng)驗(yàn)中，尋求一個(gè)新的出海姿勢(shì)。
其他在今年收回權(quán)益的的產(chǎn)品還有基石藥業(yè)的PD-1、諾誠(chéng)健華的奧布替尼、凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑。
而不同于上述企業(yè)提前布置、周全的準(zhǔn)備工作，天境這次在顯得有些被動(dòng)，9月22日公告中稱前一日“收到艾伯維通知”；數(shù)名中高層表示“消息突然，22日早上方才獲悉”。
從研發(fā)進(jìn)度來看，上述產(chǎn)品的療效和安全性均未出現(xiàn)被證實(shí)的嚴(yán)重問題。從落袋為安的首付款和里程碑付款情況來看，雖然分別距離10億、22億、30億美元的總付款有很大差距，但總歸是給國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)留下了一筆錢，以及一些和大廠打交道的經(jīng)驗(yàn)。
權(quán)益來來去去之間，問題出在哪？
天境被退回的來佐利單抗，其CD47靶點(diǎn)，可能是驗(yàn)證創(chuàng)新藥“九死一生”特質(zhì)的又一個(gè)案例。
與PD-L1類似，腫瘤細(xì)胞可以通過利用高表達(dá)的CD47，釋放“別吃我”信號(hào)，進(jìn)而逃避免疫系統(tǒng)的吞噬。因此，只要阻斷CD47與巨噬細(xì)胞上的SIRPα蛋白的信號(hào)通路，就能使免疫系統(tǒng)阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
行業(yè)人士追溯認(rèn)為，在眾多靶點(diǎn)中，能夠明確配體和受體及其相關(guān)機(jī)制的靶點(diǎn)并不多，CD47是為數(shù)不多的一個(gè)。因此，CD47也承載著成為“下個(gè)PD-1”的期望。
大約從2015年開始，國(guó)內(nèi)一眾biotech開始布局CD47，其研發(fā)過程也伴隨著產(chǎn)業(yè)人才、技術(shù)，包括資本游戲與出海進(jìn)程的進(jìn)一步成熟。
2020年，CD47迎來高光時(shí)刻。這一年，吉利德、艾伯維、輝瑞三個(gè)國(guó)際巨頭通過與biotech合作入局CD47。而這三家biotech中，其中一個(gè)就是起家于中國(guó)上海的天境生物，當(dāng)年合作金額談到近30億美元，是同年加科思/艾伯維關(guān)于SHP2 10億美元大單的三倍，亦高于后來百濟(jì)/諾華合作的22億美元，刷新了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海金額的數(shù)字。
天境的高光時(shí)刻與CD47共行。同年，其拿到高瓴牽頭的4.18億美元投資、在納斯達(dá)克敲鐘上市。
可陰影同樣如影隨形。CD47的高度表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞上同時(shí)成立，容易引起貧血、溶血等不良反應(yīng)，低毒副作用和高療效始終無法被很好地平衡。
2022年開始，為獲得一款CD47而買下Forty Seven公司的吉利德、專注于CD47開發(fā)的明星biotech Arch Oncology和ALX Oncology接連宣告停止CD47相關(guān)的臨床研究。CD47“難成藥靶點(diǎn)”的標(biāo)簽逐漸被貼緊。
而此次艾伯維宣布終止與天境關(guān)于CD47的合作，其實(shí)早在一年前也埋下了伏筆。
2022年7月和8月，艾伯維接連宣布終止天境CD47關(guān)于治療成人多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病的臨床試驗(yàn)，而這些幾乎是CD47承載了最多期待的適應(yīng)證。
2022年8月，艾伯維與天境生物的合作協(xié)議宣布更新，當(dāng)日天境美股股價(jià)跌幅達(dá)14%。
可以說，CD47被看好時(shí)成就了天境，研發(fā)進(jìn)程明顯不順時(shí)，疊加其他外部因素，也見證了天境至少是在資本市場(chǎng)發(fā)展線的下行：出海故事大獲成功的同時(shí)，公司多條核心管線是圍繞CD47而開展，新CMO和其他一些高管均來自艾伯維。
而在艾伯維宣布不繼續(xù)天境CD47重要適應(yīng)證臨床試驗(yàn)后，天境仍在一個(gè)月后公布了來佐利單抗與阿扎胞苷聯(lián)合治療初診較高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示其抗腫瘤活性和安全性具有差異化優(yōu)勢(shì)。目前該適應(yīng)證在中國(guó)的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
但這直接影響到了天境在資本市場(chǎng)的表現(xiàn)。
伴隨著美股生物制藥版塊的愁云濃霧，成立近10年、一直未有產(chǎn)品上市的天境在2022年被傳要賣出，其市值從最高位的70多億美元，下跌到后來的10億美元，再到如今的1億多美元。其股東天士力減持比例至原有的1/3。
CD47雖然疑云重重，但探索總歸還是在繼續(xù)。而且整個(gè)創(chuàng)新藥發(fā)展歷程中，恰恰是在險(xiǎn)境環(huán)生中的堅(jiān)持，能夠造就真正的創(chuàng)新。
就在天境宣布“收回CD47全球權(quán)益”的三日后，康方生物宣布其CD47單抗AK117聯(lián)合阿扎胞苷治療初診MDS的二期臨床試驗(yàn)獲FDA批準(zhǔn)。
緊接著，在國(guó)內(nèi)雙節(jié)假期之時(shí)，美國(guó)公司ALX oncology發(fā)布了一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示其CD47在聯(lián)合其他藥物用于治療胃癌時(shí)，總有效率大大超出此前已有療法、耐受性良好。雖然是多藥聯(lián)用，但市場(chǎng)給予了積極的反饋。當(dāng)日，ALX oncology美股股票一度大漲70%多，而后收漲56%。
出海之路受阻，要從biotech自身找原因很容易。
國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥公司發(fā)展時(shí)間不算長(zhǎng)，在研發(fā)、臨床以及運(yùn)營(yíng)管理上的“雷”總要蹚一遍。中國(guó)的創(chuàng)新藥行業(yè)是一個(gè)政策和人才紅利驅(qū)動(dòng)下的產(chǎn)業(yè)，當(dāng)這份紅利逐漸收縮、失去比較優(yōu)勢(shì)之后，便也難以得到更多溢價(jià)、慢慢回歸正常價(jià)值。
更何況，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)仍需出海來證明自己，在出海碰壁之時(shí)難免會(huì)顯得格外脆弱。
但大環(huán)境與買方MNC的原因同樣無法被忽視。
2019-2020年，全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)處于上行周期，撞上處于政策供給側(cè)改革與資本紅利期的中國(guó)創(chuàng)新藥，手頭寬裕的MNC來到中國(guó)尋求機(jī)會(huì)，也成就了一批國(guó)產(chǎn)biotech的出海故事。
2021年開始，美聯(lián)儲(chǔ)持續(xù)加息，而生物醫(yī)藥是利率敏感型行業(yè)，會(huì)放大經(jīng)濟(jì)發(fā)展的緊縮情緒。加上2022年8月拜登簽署《通脹削減法案(IRA)》，“美國(guó)版醫(yī)保談判”等措施成為醫(yī)藥行業(yè)的利空消息。MNC的管線策略，可能正在由“大而全”向“簡(jiǎn)而精”靠近。
新藥研發(fā)本就具有極高的不確定性，授權(quán)開發(fā)過程中分段式的“首付款”和“里程碑付款”方式給了買方很大的回轉(zhuǎn)空間。
因此，當(dāng)外部環(huán)境發(fā)生變化、自身發(fā)展策略有所調(diào)整，以幾億美元的首付款作為試水的代價(jià)，果斷放棄一些不確定性較高的合作管線，站在大廠的角度便可以理解。
兩個(gè)月內(nèi)，諾華接連宣布終止與百濟(jì)神州關(guān)于TIGIT和替雷珠單抗的兩項(xiàng)授權(quán)合作。在第二次被退掉的消息釋出后，很快便有媒體發(fā)文“諾華近年來表現(xiàn)出了對(duì)細(xì)胞基因治療、小核酸藥物等創(chuàng)新療法的興趣，實(shí)體瘤管線的削減可被視作整個(gè)公司戰(zhàn)略的調(diào)整，替雷利珠單抗只是其中之一”。同時(shí)，PD-1“過卷”的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)況也被視為此次替雷珠單抗被退無法逆轉(zhuǎn)的客觀原因。
艾伯維亦在幾個(gè)月內(nèi)連續(xù)退掉了兩個(gè)與中國(guó)biotech合作的產(chǎn)品。除了外部經(jīng)濟(jì)環(huán)境原因，作為“藥王”修美樂的持有者，艾伯維受阿達(dá)木單抗今年專利到期的壓力較大，今年上半年該藥銷售額同比下降25.2%，公司整體營(yíng)收則下滑7.2%。諾華的諾欣妥、贊可達(dá)等幾個(gè)重磅藥物也將迎來專利懸崖。
MNC雖然體量大，但戰(zhàn)略調(diào)整的周期也不會(huì)超過五年。一個(gè)大廠短期的關(guān)注點(diǎn)，會(huì)影響一批小廠的經(jīng)營(yíng)方向。Biotech的靈活性在于此，因大廠策略調(diào)整導(dǎo)致的“價(jià)值覆滅”也在于此。這是Biotech的宿命。
中國(guó)的這波創(chuàng)新藥浪潮，在政策和人才紅利的基礎(chǔ)上，某種程度也受這種“大廠熱點(diǎn)”的催化影響。只希望在這輪調(diào)整期過后，國(guó)內(nèi)的雙創(chuàng)公司之后能考慮得更長(zhǎng)遠(yuǎn)。
在license in故事好講的2020年，天境也曾以引進(jìn)、輸出的“雙輪策略”為傲，在當(dāng)年就擁有6款license in的產(chǎn)品，包括伊坦生長(zhǎng)激素。
2021年，這款生長(zhǎng)激素又被天境授權(quán)賣給了濟(jì)川藥業(yè)。知情人士稱，當(dāng)時(shí)在新CCO朱益飛的帶領(lǐng)下，公司成立了新的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，以精簡(jiǎn)、合規(guī)為原則，確立了公司要尋求商業(yè)化合作，短期內(nèi)先做biotech、不會(huì)一蹴而就的目標(biāo)。
也就是說，天境早就確定了相當(dāng)部分商業(yè)化工作交與他人的策略。而今CD47意外被退，其在海外后續(xù)的臨床和商業(yè)化工作何去何從？
“公司戰(zhàn)略可能確實(shí)會(huì)不一樣了。”在表示“很突然”后，上述知情人士稱。
比起天境顯示的被動(dòng)，加科思顯得胸有成竹許多。將退貨當(dāng)作喜報(bào)、強(qiáng)調(diào)“重獲全球權(quán)益”的同時(shí)，加科思方面稱會(huì)加速開發(fā)SHP2抑制劑的全球開發(fā)，仍對(duì)其產(chǎn)品的first in class & best in class地位有堅(jiān)定信心。
知情人士也表示，加科思早有將SHP2和更多非艾伯維的管線聯(lián)用的臨床開發(fā)計(jì)劃，因此面對(duì)這次退貨可進(jìn)行更靈活的臨床開發(fā)，且未來并不排除自行商業(yè)化，所受沖擊相對(duì)不會(huì)有這么大。同時(shí)，加科思對(duì)其KARS Multi抑制劑、P53激活劑等多個(gè)分子的license out前途仍有信心。
被退貨后，百濟(jì)也公開對(duì)外推演了一些可能性。有接近的媒體透露百濟(jì)對(duì)于歐洲市場(chǎng)并不熟悉，在歐洲搭建實(shí)體瘤商業(yè)化團(tuán)隊(duì)挑戰(zhàn)較大，且銷售費(fèi)用已然高企。溝通會(huì)上百濟(jì)方直接談到“不排除與其他公司合作的可能性，一切要看整個(gè)事情的演化。”
雖受MNC買方?jīng)Q策影響，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out的步伐仍沒有停滯?？苽惒┨┚虯DC與默沙東達(dá)成合作，映恩的兩款則被BioNtech看上，“好的產(chǎn)品還是有出路的”。而近期德琪/翰森、征祥/濟(jì)川的合作也表明，BD的國(guó)內(nèi)循環(huán)，也許也是一條可行的路徑。
雖然退貨的確在一定程度上反映了市場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品的信心程度，但若往積極的方面思考，這對(duì)于研發(fā)方也是一種提醒。至少幾億美元的首付款到手，還可以繼續(xù)支持研發(fā)和其他工作。
也有行業(yè)人士將這輪出海退貨視作一次行業(yè)“出清”的機(jī)會(huì)：被退貨，未必意味著特定產(chǎn)品有實(shí)質(zhì)的問題，但這提醒了后來者仍要以早研實(shí)力、臨床數(shù)據(jù)，乃至自行注冊(cè)審批和銷售能力為重——某種程度上，能夠拿出海來講故事的時(shí)代已經(jīng)結(jié)束了。
參考文獻(xiàn)：
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