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恒瑞最近的兩次糾紛都與創(chuàng)新藥企有關(guān)：一個(gè)是外部合作的萬春；另一個(gè)是內(nèi)部孵化的瑞石。與前者對(duì)簿公堂；又疑似解散后者。
糾紛的根源在于，以仿制藥起家的一哥恒瑞，到底以一種什么樣的心態(tài)面對(duì)在創(chuàng)新藥方面的試水。仿制藥時(shí)代，穩(wěn)健務(wù)實(shí)的恒瑞，能做到投入的每一分錢都能帶來產(chǎn)出；但當(dāng)以“穩(wěn)賺不賠”的心態(tài)進(jìn)入九死一生的創(chuàng)新藥時(shí)代時(shí)，它和它的合作者，都感到些許不適。
恒瑞最近陷入的漩渦，是恒瑞子公司瑞石的裁員風(fēng)波。
9月21日，恒瑞子公司瑞石的裁員風(fēng)波已近一周，依舊未停息。有瑞石員工反映：目前公司百分之八九十的員工已經(jīng)收到了裁員通知和賠償方案。在員工們的要求下，恒瑞方召開了員工溝通會(huì)，表示不會(huì)解散所有員工；但提供的賠償是三倍社平工資的“N”賠償——對(duì)于實(shí)際收入遠(yuǎn)高于此的技術(shù)人員和管理層而言，他們并不覺得是一個(gè)好的方案。同時(shí)，以上協(xié)議僅口頭溝通，還未落實(shí)在書面文件上。
公司的臨床業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)被中止，其中包括病人招募和臨床供藥。如今瑞石員工已全部退出，恒瑞方接手了相關(guān)工作。
瑞石是恒瑞孵化的子公司，成立于2018年，去年5月剛剛完成1億美元的A輪融資，其重磅管線為JAK1抑制劑SHR0302在特應(yīng)性皮炎這一適應(yīng)癥上的開發(fā)。
今年六月，SHR0302用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的上市申請(qǐng)已被CDE受理，卻在8月份被恒瑞方主動(dòng)撤回，原因是“申報(bào)策略調(diào)整”。
SHR0302對(duì)標(biāo)的是艾伯維的烏帕替尼，后者年銷售超20億美元，目前并無國(guó)產(chǎn)替代。因此SHR0302一旦上市，將成為國(guó)內(nèi)第一款用于特應(yīng)性皮炎的JAK1抑制劑。
然而據(jù)知情人士透露，其實(shí)在六七月份SHR0302 NDA的關(guān)鍵時(shí)刻，恒瑞就已經(jīng)接手了瑞石的產(chǎn)品運(yùn)營(yíng)。“一方面是恒瑞對(duì)自己的運(yùn)營(yíng)能力比較自信；另一方面是瑞石當(dāng)時(shí)的資金比較緊張。但那時(shí)公司的賬務(wù)上還有錢，也有投資人愿意幫助，然而恒瑞還是執(zhí)意要收回產(chǎn)品。”
對(duì)于網(wǎng)傳的“恒瑞收回SHR0302是由于瑞石經(jīng)營(yíng)情況不理想”，瑞石內(nèi)部和部分投資人都持否定態(tài)度，“臨床數(shù)據(jù)和速度都沒有任何問題。”恒瑞方面曾經(jīng)對(duì)公司的用人成本提出質(zhì)疑：“前一陣子公司剛剛經(jīng)歷第一輪融資，需要的人確實(shí)會(huì)多一些。所以恒瑞提出裁員，我們也覺得沒問題，但沒想到現(xiàn)在要裁這么多人。”
當(dāng)年，恒瑞將SHR0302的適應(yīng)癥開發(fā)license-out給瑞石，現(xiàn)在想收回來，如果是按照合同履約，不會(huì)有太大的法律問題；但是，作為瑞石的母公司，恒瑞的做法是“要產(chǎn)品不要子公司”，涉及對(duì)子公司估值造成影響、損害小股東最終分成等問題。
一開始，瑞石的誕生，是一直“什么都自己做”的恒瑞戰(zhàn)略上的第一次“開放”——借助外部資金，孵化一個(gè)Biotech。
而2018年，正是中國(guó)Biotech的高速發(fā)展期，資金大量涌入，公司上市不成問題。恒瑞的這一布局，在當(dāng)時(shí)非但不算冒險(xiǎn)，且大有順應(yīng)時(shí)代、順勢(shì)而為的志在必得。
2018年，瑞石生物作為恒瑞內(nèi)部孵化的子公司，拿到了恒瑞產(chǎn)品SHR0302在特應(yīng)性皮炎等適應(yīng)癥上的開發(fā)權(quán)益，恒瑞自己則保留了強(qiáng)直性脊柱炎等適應(yīng)癥的開發(fā)權(quán)。
2018-19年左右，正是恒瑞在PD-1領(lǐng)域的沖刺期，因此也外放了一批其它管線：除JAK1抑制劑SHR0302外，還有以SHR-1459、SHR-1266為代表的BTK抑制劑。
因此，瑞石的成立一定程度上也是幫恒瑞分擔(dān)一些（非腫瘤）新品上研發(fā)的壓力，同時(shí)也確實(shí)是恒瑞一次借助外部資金來孵化產(chǎn)品的試水。
2022年年報(bào)顯示，恒瑞間接持有瑞石生物81.63%的股權(quán)。經(jīng)過2022年5月瑞石生物近一億美元的A輪融資后，恒瑞的持股比例下降到71.63%。
在A輪融資階段，恒瑞對(duì)瑞石確實(shí)起到了比較大的幫助。業(yè)內(nèi)人士表示，A輪融資中的華蓋、楹聯(lián)等機(jī)構(gòu)都和恒瑞在多支基金中都存在合作關(guān)系。
從公司創(chuàng)立伊始，瑞石走的就是偏國(guó)際化的路線，被一些業(yè)內(nèi)人士評(píng)價(jià)“從人員到管理都比較外企范兒”。除了皮膚類疾病的適應(yīng)癥外，SHR0302還在諸如潰瘍性結(jié)腸炎等適應(yīng)癥上開展了全球臨床試驗(yàn)，臨床中心包括美國(guó)、加拿大、歐洲等。
但直到今年年初，恒瑞的態(tài)度就開始變了。矛盾逐漸出現(xiàn)，并一發(fā)不可收拾。
去年11月，SHR0302的臨床 III期國(guó)際多中心臨床研究，經(jīng)評(píng)估達(dá)到了研究預(yù)設(shè)的共同主要終點(diǎn)及所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。這也標(biāo)志著瑞石的階段性任務(wù)已經(jīng)完成，公司下一步該怎么走成為了矛盾焦點(diǎn)。
據(jù)知情人士透露，瑞石的A輪融資大部分花在了SHR0302這一款藥物上，而公司的其它在研藥物基本處在Ⅱ期燒錢階段，其中包括BTK抑制劑SHR1459和RORgt抑制劑RS1805。
在正常的行業(yè)環(huán)境中，瑞石此時(shí)應(yīng)該啟動(dòng)下一輪融資，有SHR0302的成功開發(fā)經(jīng)驗(yàn)背書，找錢應(yīng)該不難——但此時(shí)偏偏正值資本寒冬。
由于已經(jīng)占有很大股權(quán)，恒瑞也不愿意繼續(xù)投錢。于是，恒瑞在年初向瑞石表達(dá)了想要全部退出的想法。雙方初步商定：恒瑞醫(yī)藥收回SHR0302的授權(quán)，同時(shí)退出其在瑞石的全部股權(quán)。A輪投資方要求跟隨恒瑞一并退出，并要求瑞石向外部融資、部分融資款用于回購A輪投資者持有的股份。
據(jù)上述知情人士透露，公司的投后估值在5.45億美元左右；如果恒瑞退出，按照其70%的股權(quán)占比，瑞石需要找到愿意負(fù)擔(dān)4億美元的下家。
瑞石曾經(jīng)按照這個(gè)方向努力過，但抵不住高估值在下行環(huán)境下的壓力。根據(jù)醫(yī)芯資本的消息，今年5月瑞石曾在一次張江創(chuàng)新合作會(huì)上參加路演，“但交流下來感覺估值偏高，最終放棄跟進(jìn)”。
同時(shí)，這樣的方案并沒有貫徹下去——外部投資人需要瑞石股東會(huì)決議確保這一決定已被認(rèn)可落實(shí)，但就提案進(jìn)行討論的瑞石股東會(huì)遲遲未能召開，因此方案無疾而終。
其實(shí)在瑞石方和一些小股東眼里，還有很多選擇可以嘗試。但由于諸多原因，最終都不了了之。其中，這家公司最好的結(jié)局就是上市，但這涉及到了同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的問題。
港股在這方面尤其嚴(yán)格。根據(jù)香港聯(lián)交所規(guī)定，申請(qǐng)人的控股股東（持有30%或以上）在申請(qǐng)人的業(yè)務(wù)以外的業(yè)務(wù)中占有權(quán)益，而該項(xiàng)業(yè)務(wù)直接或間接地與申請(qǐng)人的業(yè)務(wù)構(gòu)成（可能的）競(jìng)爭(zhēng)，以至于控股股東與申請(qǐng)人其余股東中利益上有所沖突，則上市申請(qǐng)人必須詳細(xì)說明該等競(jìng)爭(zhēng)業(yè)務(wù)未被包括入上市公司的理由。
相較而言，A股科創(chuàng)板同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的紅線較為模糊，但從今年開始，IPO的袋口開始收緊，瑞石方面應(yīng)該感覺到上市聆訊會(huì)遇到很大阻礙。
SHR0302和SHR1459本身就是恒瑞授權(quán)的，因此母子公司在業(yè)務(wù)、人員、管理、財(cái)務(wù)、技術(shù)研發(fā)上有很多重疊之處，一時(shí)難以彼此獨(dú)立，因此很難繞過同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的質(zhì)疑。
根據(jù)消息人士透露，恒瑞醫(yī)藥多次表示不愿意在未來IPO時(shí)出具《不競(jìng)爭(zhēng)承諾函》，導(dǎo)致瑞石現(xiàn)有的股權(quán)結(jié)構(gòu)無法獨(dú)立IPO。
公司其它股東也提出，恒瑞方面是否可以通過增資和股權(quán)轉(zhuǎn)讓，由控股股東轉(zhuǎn)為參股股東。畢竟這也是很多公司分拆上市會(huì)使用的路數(shù)。
但根據(jù)結(jié)果來看，恒瑞方面最終沒有采納。據(jù)一些業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)，恒瑞拒絕的主要原因還是不想失去對(duì)瑞石的控制權(quán)，擔(dān)心失去公司下面幾個(gè)核心產(chǎn)品商業(yè)化權(quán)益。除此以外，上市后風(fēng)險(xiǎn)、以及目前產(chǎn)品商業(yè)化的不確定性，也是恒瑞的主要顧慮所在。
雖然市場(chǎng)的環(huán)境不好，但是如果恒瑞想要稀釋股權(quán)，依舊能找到解決之道。據(jù)知情人士透露，很多政府的引導(dǎo)基金都和瑞石談過，“已經(jīng)推到比較后面的階段了”。但是恒瑞的態(tài)度相對(duì)消極，從來沒有出面參與過相關(guān)商談。
一些外部意向投資方曾經(jīng)表示，只要恒瑞能進(jìn)一步明確未來瑞石的發(fā)展方向，并做出適當(dāng)?shù)某兄Z，愿意投資瑞石的未來發(fā)展，但就是這一點(diǎn)，一直沒有得到恒瑞的正向積極回應(yīng)，也直接導(dǎo)致了瑞石無法推進(jìn)外部融資談判的關(guān)鍵。
“一邊是投資人看中了產(chǎn)品，另一邊是恒瑞不斷地表明想要全部退出，相當(dāng)于人家知道家里頭在打架，怎么敢在這個(gè)時(shí)候貿(mào)然闖入？“上述知情人士說。
一般的企業(yè)，家里鬧歸鬧，出了門都會(huì)漂漂亮亮地一起講故事，即使在不景氣的情況下，也多少能吸引來聽眾。但倘若一方不配合，在如今的環(huán)境下幾乎不會(huì)有任何機(jī)會(huì)。
在上市這個(gè)問題上達(dá)不成共識(shí)，另一條擺在眼前的路就是并購。
但恒瑞從沒有提出過要買下瑞石。其中的一個(gè)原因可能在于：在SHR0302即將上市的節(jié)點(diǎn)買瑞石，實(shí)在太貴。“不想支付額外的溢價(jià)，就這么簡(jiǎn)單。”一名參與投資的股東說。
今年6月，瑞石曾向藥監(jiān)局提交了SHR0302用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的上市許可申請(qǐng)并獲受理。8月，恒瑞公告稱主動(dòng)撤回了該適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。
據(jù)了解，針對(duì)這一適應(yīng)癥的SHR0302藥品上市許可持有人（MAH）究竟歸屬于誰，瑞石一直在與恒瑞斡旋。
據(jù)中國(guó)NMPA的規(guī)定，同一化合物只能有一張MAH證，如按瑞石在今年6月申報(bào)NDA計(jì)算，預(yù)計(jì)在2024年6月可獲批上市。幾乎同時(shí)，恒瑞于8月申報(bào)了SHR0302的強(qiáng)制性脊柱炎適應(yīng)癥。按照先后順序，瑞石先獲得NMPA的批準(zhǔn)概率更大。
這意味著：瑞石將獲得MAH證，且在恒瑞申請(qǐng)的適應(yīng)癥獲批后被動(dòng)拓展其他適應(yīng)癥——這是恒瑞不愿意看到的。因此恒瑞要求瑞石撤回SHR0302的特應(yīng)性皮炎NDA申報(bào)。
未來，恒瑞很可能將自己作為申報(bào)主體重新進(jìn)行NDA。至此，失去了SHR0302的瑞石幾乎階段性地被掏空，這有可能會(huì)壓低公司估值，恒瑞在后續(xù)收購時(shí)會(huì)面臨更小的資金壓力——這也是一部分投資人擔(dān)心恒瑞會(huì)損害其它股東利益的主要原因。
但恒瑞也有可能會(huì)堅(jiān)持它年初的態(tài)度：即通過各種方式，賣股權(quán)也好、賣管線也好，從瑞石這家公司漸漸淡出。
業(yè)界猜測(cè)，這代表著恒瑞對(duì)瑞石這家公司失去了信心。其中的可能原因在于：去年12月，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合議組宣布烏帕替尼中國(guó)化合物專利無效，并在今年8月發(fā)布決定書——這意味著，烏帕替尼仿制藥時(shí)代將提前到來，SHR0302屆時(shí)將面臨激烈競(jìng)爭(zhēng)。
在中國(guó)上市藥品專利信息登記平臺(tái)中，艾伯維針對(duì)烏帕替尼注冊(cè)了2篇授權(quán)有效專利，專利權(quán)要到2030年12月到期。四川國(guó)為制藥對(duì)其提出無效宣告請(qǐng)求，并得到了“部分無效”的判決。
如果沒有這件事，SHR0302可能要到七年以后，才會(huì)受到來自仿制藥的無情沖擊，刨去建立銷售渠道、跑通商業(yè)化所需要的事件，瑞石可能還有3-4年可以大賺一筆；而如今，仿制藥產(chǎn)品的提前空降，將打亂公司原本的營(yíng)收計(jì)劃。
無論恒瑞是進(jìn)是退，可以肯定的是，瑞石這家公司深受沖擊。
這也提醒著行業(yè)中的人：新藥投資和開發(fā)始終是一場(chǎng)殘酷的游戲；而產(chǎn)品作為最終的獎(jiǎng)品，并不是在任何時(shí)候都適合分享的。
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