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文 | 同寫意，作者 | Daisy，編輯 | 于靖
悄無聲息中，艾伯維在當前大熱的ADC領(lǐng)域再退了半步。近期，兩款早期ADC項目信息從官網(wǎng)披露的管線布局中消失，分別是ABBV-011，以及與輝瑞合作開發(fā)的ABBV-647。
艾伯維今年的ADC掘金之旅可謂頗為慘淡。4月第一季度業(yè)績電話會議上，艾伯維表示，將終止ABBV-154的開發(fā)。這是一款針對TNFα靶點的ADC，擬用于治療風濕性多肌痛、克羅恩病和類風濕性關(guān)節(jié)炎，已進入臨床II期。但最終，ABBV-154成了艾伯維公開拋棄的首項非腫瘤ADC資產(chǎn)。
如果再加上此前的ABBV-3373（靶向TNFα）、ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR）、ABBV-321（靶向EGFR），艾伯維已拋棄的ADC多達7款——幾乎與一家Biotech的體量無異。
當然，這對營收規(guī)模在500億美元以上的MNC來說不算什么。在艾伯維的業(yè)務布局中，自身免疫領(lǐng)域產(chǎn)品幾乎貢獻了公司銷售額的半壁江山，放眼同行無出其右。單是一款Humira，長達20年的壟斷帝國足令其賺得盆滿缽滿。這個層面上，ADC一度是艾伯維如何活得更好的可選項，而非那些賭上身家性命的概念股們或活或死的必答題。
只不過世殊事異，Humira的“藥王”之名隨著專利懸崖到來淪為明日黃花，抗腫瘤賽道也缺乏標桿性的成熟產(chǎn)品，艾伯維此時舉目四望，曾要搶占的ADC高地已遍插旌旗。
盡管如此，艾伯維還沒有徹底逃離。剩下的ADC管線中，不乏諸如ABBV-399這類已經(jīng)進入后期開發(fā)的項目，并且針對的是頗受關(guān)注、尚未跑出一款大分子藥物的c-Met靶點。故而，留給艾伯維轉(zhuǎn)身的時間不多，“進軍ADC是竹籃打水一場空”的定論卻也言之過早。重要的是，這家昔日的自免巨頭能否在倒計時歸零之前，控制好速度與有效安全的韁繩，完成“王車易位”。
當外界得知ABBV-011從艾伯維的管線消失，大概免不了一陣意外。要知道，不久前的ASCO年會上，這款ADC才露過面。
根據(jù)介紹，ABBV-011靶向的是SEZ6，后者通常在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達。艾伯維此前曾評估ABBV-011作為單一療法或與艾伯維的PD-1抑制劑budigalimab聯(lián)合治療復發(fā)性難治性SCLC的療效。援引6月會上的報告，I期臨床中，該藥總緩解率為25%，中位持續(xù)時間為4.2個月。
雖然這些數(shù)據(jù)是初步的，但它們表明，ABBV-011這種新型ADC在SCLC中表現(xiàn)出積極療效。
而另一款消失的消失的ADC ABBV-647，也被稱為cofetuzumabpelidotin，同樣靶向差異化的PTK7蛋白。論及出身，ABBV-647最先由Stemcentrx發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，并得到輝瑞的青睞。2016年，艾伯維收購Stemcentrx，該藥的研發(fā)工作遂由艾伯維繼續(xù)與輝瑞推進。
2020年2月，ABBV-647啟動用于治療復發(fā)性SCLC的Ib期臨床。到2023年2月，艾伯維CSO Thomas Hudson還在電話會上表示，公司計劃在今年將該資產(chǎn)推入II期劑量優(yōu)化研究。
結(jié)果，管線的調(diào)整顯得如此猝不及防。既往的事實也證明，合作開發(fā)并不能確保一款在研產(chǎn)品走到上市盡頭。
在Hudson信誓旦旦宣布新計劃的次月，與艾伯維合作開發(fā)ADC項目CX-2029的CytomX表示，艾伯維放棄了CX-2029，不再推進其臨床研究。
二者于2016年達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)該候選藥物。CX-2029靶向的CD71在一些實體瘤、血液病腫瘤以及許多正常組織上高表達，在正常組織上的表達和潛在毒性限制其應用。CytomX聲稱，其Probody可以解決該問題。
但2021年12月，Cytomx公布了CX-2029的I期臨床數(shù)據(jù)，在16例可評估鱗狀NSCLC患者中，CX-2029的ORR僅為18.8%，在25名可評估的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者中，ORR為4%，僅有一名患者緩解。而安全性方面，CX-2029也沒能實現(xiàn)最初設(shè)想的減毒作用。療效表現(xiàn)最好的5mg/kg劑量組中，大于3級的不良反應發(fā)生率達到驚人的100%。
同樣是2016年，艾伯維收購了Stemcentrx，獲得一款靶向Delta樣配體3（DLL3）的ADC Rova-T。
這項交易為人矚目，一方面是金額，創(chuàng)下了當時ADC領(lǐng)域并購之最；另一方面，是Rova-T的靶點DLL3。DLL3在SCLC靶向治療上被認為極具潛力，Rova-T作為三線治療、二線治療、一線維持治療的臨床試驗卻全部宣告失敗。
到2019年1月，艾伯維公開表示，因為Rova-T造成的無形資產(chǎn)減值損失達到40億美元。落寞中，這家巨頭放棄了Rova-T的后續(xù)開發(fā)。
重蹈覆轍的還有處于臨床III期的Depatux-M。該藥是艾伯維從Seattle Genetics引進的ADC管線，由針對活化的EGFR抗體（ABT-806）和毒素單甲基澳瑞他汀-F組成，主要開發(fā)的適應癥為膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）。
Depatux-M曾在2014年獲得EMA和FDA授予的孤兒藥資格。然而2019年，一項名為INTELLANCE-1的III期臨床試驗中期分析結(jié)果顯示，相比對照組，接受Depatux-M聯(lián)合標準治療的患者沒有獲得生存期方面的益處，試驗宣告失敗。
昔日的大廈正在傾倒。
2023年上半年財報顯示，艾伯維總收入260.9億美元，同比下降7.2%。其支柱板塊免疫領(lǐng)域銷售額為124億美元，占比近一半，但同比下降7.1%。
這一頹勢，很大程度上是跟艾伯維深度捆綁的Humira有關(guān)。報告期內(nèi)，Humira收入僅有75.53億美元，同比下降25.2%。而與之對比，默沙東的PD-1抑制劑Keytruda繼續(xù)攀升至120.65億美元的歷史高位，同比增長20%。不出意外，2023年Keytruda將終結(jié)Humira的銷售額榜首地位，成為新的“藥王”。
據(jù)Evaluate Pharma報道，到2026年，受仿制藥的沖擊，Humira的銷售額將可能降至68.3億美元。艾伯維預計，生物類似藥對Humira在2023年收入影響接近45%（±10%）。
實際上，艾伯維此前已經(jīng)在考慮自免市場的“繼任者”，成功推出Skyrizi和Rinvoq兩款重磅產(chǎn)品。數(shù)據(jù)方面，Skyrizi、Rinvoq創(chuàng)收增速喜人，上半年全球的銷售額分別為32.43億美元、16.04億美元，同比上漲48%、51.7%。
但從絕對值來說，這對填補Humira的失地還不夠。
常規(guī)的藥物類型之外，艾伯維嘗試將扎堆抗腫瘤的ADC資產(chǎn)轉(zhuǎn)向自免賽道。此前，它就探索了在Humira基礎(chǔ)上偶聯(lián)小分子激素，通過抗體定向?qū)⒓に剌斔偷窖装Y組織發(fā)揮作用，也就是基于TNFα抗體的自免ADC（iADC）。
這款產(chǎn)品最初的代號是ABBV-3373，后因良好的療效與安全性數(shù)據(jù)，艾伯維在ABBV-3373的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行了連接子技術(shù)的優(yōu)化，得到了更有潛力的ABBV-154——時間線在此收束，4月，該藥因獲益-風險比不足以跟其他競品區(qū)分，被艾伯維割席。
作為最早入局ADC賽道的制藥巨頭之一，媒體報道，艾伯維的動作可追溯到2008年。十多年來，艾伯維對ADC的開發(fā)大體分為兩條主線。除了上文提及的自免，另外就是抗腫瘤。
2015年，收購Pharmacyclicsd得到的BTK抑制劑Imbruvica，使得艾伯維成功在血液瘤占據(jù)一席之地。為了進一步擴充腫瘤管線，艾伯維在2016年通過并購、授權(quán)等形式，引進了數(shù)款ADC資產(chǎn)，可惜缺乏建樹。
抗腫瘤板塊是艾伯維的第二大創(chuàng)收部門，可預見的未來里，也是最有希望幫助其提振業(yè)績的下一個增長點。幾番調(diào)整后，艾伯維官網(wǎng)顯示，臨床階段的在研ADC項目還有4款。如果要論其中最矚目的，無疑是進展最快的ABBV-399，目前已進入全球注冊性III期臨床。
ABBV-399也被稱為Telisotuzumab Vedotin，是一種針對腫瘤的治療藥物，可針對腫瘤細胞表面的c-Met突變進行追蹤，并釋放一種名為甲基澳瑞他?。∕MAE）的抗有絲分裂藥物來殺死癌細胞。
2022年1月，ABBV-399被FDA授予了突破性療法資格，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性鉑類治療后進展的c-Met高表達EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者。值得一提的是，ABBV-399是目前全球唯一一款進入III期臨床的c-Met靶向ADC。
2022 ASCO年會上，對外披露的II期LUMINOSITY研究顯示，ABBV-399在c-Met高表達、EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者中的ORR為52.2%，在c-Met中等表達的EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者中的ORR為24.1%。
艾伯維還啟動了ABBV-399治療NSCLC患者的III期M18-868研究，旨在評估ABBV-399聯(lián)用多西他賽，在既往接受過治療的c-Met高表達EGFR野生型局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性。根據(jù)時間表，這項研究預計在2025年6月完成。
既往研究證實，c-Met/HGF信號通路的異常激活，與NSCLC的發(fā)生發(fā)展以及EGFR-TKI的耐藥性密切相關(guān)。目前，已有多款小分子c-Met抑制劑獲批用于治療c-Met突變和過度擴增的NSCLC，但這類藥物存在的耐藥性問題，明顯縮短了患者的響應時間。
為了搶占c-Met賽道的機遇，艾伯維還儲備了一款下一代在研產(chǎn)品ABBV-400。今年的ASCO年會上公布的其早期多瘤種藥物爬坡試驗結(jié)果，顯示出該藥在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的整體有效率為22%。目前，ABBV-400已進入I期研究。
客觀說，艾伯維確有破局的條件。業(yè)界對于c-Met ADC的開發(fā)還處于較早期階段，全球進入臨床階段的c-Met ADC不到10款。ABBV-399領(lǐng)跑III期臨床，榮昌生物的RC-108處于II期臨床，其余c-Met ADC在I期階段。
1967年，ADC概念首次被提出，而到2000年，首款ADC Mylotarg才獲批上市。雖然過去20年有過坎坷，但隨著DS-8201等產(chǎn)品的突破，ADC抗腫瘤的想象空間正在放大。
GlobalData結(jié)合當前披露試驗以及管線，展望了ADC市場格局。據(jù)其估算，到2029年，ADC在全球腫瘤治療中的市場價值預計將超過360億美元。這種期待值，也從相關(guān)交易中可見一斑。
按照不完全統(tǒng)計，ADC領(lǐng)域的交易自2018年以來增加了三倍多，截至2022年底，投資總額約為18億美元。
并購方面，今年3月，輝瑞宣布以430億美元收購ADC巨頭Seagen，獲得了多款ADC商業(yè)化和在研資產(chǎn)。另外，截至6月初，今年ADC研發(fā)許可項目交易達24起，部分項目披露的交易總價值超108.71億美元。
在已獲批的ADC中，Kadcyla（羅氏）、Adcetris（Seagen）和Enhertu（第一三共）已經(jīng)達到了“重磅炸彈”的成就，去年銷售額分別為22億美元、14億美元和12億美元，分別占公司總銷售額的5%、49%和15%。今年上半年，包括前三者在內(nèi)的所有ADC的銷售額已突破了50億美元，持續(xù)放量可期。
借由對Seagen的收購，輝瑞瞬間躋身ADC頭部。
跟艾伯維相似，輝瑞對ADC的執(zhí)念由來已久。2009年，輝瑞以680億美元的價格收購惠氏，Mylotarg正是出自后者之手。不料，由于Mylotarg安全性和獲益問題，2010年無奈撤市；2017年，輝瑞又推出Besponsa，同時帶著改良版Mylotarg回歸，事后證明，它們的商業(yè)回報都不及預期。
還會有一個“Seagen”來拯救艾伯維嗎？答案是存疑的。FTC的新政改革，正磨刀霍霍，直指藥企間的天價并購。而就算不是頭部公司，以當前ADC的熱度，存量資產(chǎn)也不會剩下太多。
更重要的問題是，潛在的同質(zhì)化開發(fā)風險，以及ADC有效和安全平衡藝術(shù)，需要包括艾伯維在內(nèi)的入局者做好準備。
除了上文提到的ABBV-399和ABBV-400之外，另一款處在臨床I期的ABBV-319，選用了跟已被放棄的ABBV-154相同的linker-payload，靶向CD19，用于B細胞惡性腫瘤。該ADC被艾伯維設(shè)計成具有3種不同的作用機制，以最大限度地提高抗癌活性，同時降低藥物副作用。
對于CD19靶點，市場上已經(jīng)有ADC獲批。2021年4月，Loncastuximab Tesirine（Zynlonta）成為全球首個靶向CD19的ADC，被用于治療復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤?？墒?，該藥商業(yè)化進展并不順利。
2022年，Zynlonta銷售額為0.749億美元，2023第一季度銷售額僅1895萬美元，環(huán)比有所下降。因為近期的臨床安全性事件問題，市場對Zynlonta的未來更感迷茫。如果ABBV-319不能推陳出新，擺脫Zynlonta的疑云，只怕上市后也是前路崎嶇。
艾伯維還剩下一款處在I期臨床的ADC ABBV-706，瞄準的適應癥是Rova-T折戟的SCLC。眾所周知，SCLC的高復發(fā)率為其治療帶來巨大挑戰(zhàn)，今年ASCO年會上，安進、BI等藥企也分享了各自在SCLC領(lǐng)域的產(chǎn)品進展，其中不乏處在臨床III期的藥物。光是依靠類型差異，能否幫助ABBV-706后來居上？
進入臨床的ADC已超過200個，對于陣痛期的艾伯維來說，要想在眾多玩家中脫穎而出，就必須在靶點、抗體、毒素、偶聯(lián)方式等方面，交出一份能夠說服市場的答卷。
參考資料：
快報
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盡管遭遇了一些挫折，但艾伯維仍未完全放棄在ADC領(lǐng)域的探索。其剩下的管線中不乏已經(jīng)進入后期開發(fā)的項目，例如abbv-399
相比之下，其在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)管線相對薄弱，缺乏標桿性的成熟產(chǎn)品
ADC被認為是未來藥物研發(fā)的熱點之一
在藥物研發(fā)領(lǐng)域，每個公司都需要根據(jù)自己的研發(fā)實力、市場需求和戰(zhàn)略規(guī)劃來決定是否要探索某個領(lǐng)域