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鈦媒體注：本文來(lái)源于微信公眾號(hào)億歐健談（ID:EO-Healthcare），作者 | 邵心怡，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。

2023過(guò)半，ADC賽道的玩家們陸續(xù)公開半年業(yè)績(jī)。

從研發(fā)獲批進(jìn)展到上市企業(yè)受資本市場(chǎng)熱捧，再到高額交易，近期醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)ADC的消息扎堆，再次讓人們見識(shí)到了百億賽道的熱鬧，以輝瑞、羅氏為領(lǐng)頭羊，無(wú)數(shù)藥企正前仆后繼投入這場(chǎng)掘金之旅。

區(qū)別于小分子或生物藥，ADC藥物由靶向腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的表面受體的抗體、高活性的細(xì)胞毒素小分子和鏈接體3個(gè)部分組成，其化療藥的特殊性質(zhì)意味著藥物研究需要兼顧療效精準(zhǔn)度和脫靶毒性等，技術(shù)壁壘和專業(yè)要求都比較高。

作為廣受關(guān)注的新興腫瘤療法，ADC的特殊之處就在于其泛癌種治療的潛力（如靶向HER2的DS-8201），以及其兼具抗體特異性靶向作用和高效細(xì)胞毒性小分子藥物的細(xì)胞殺傷力的獨(dú)特組合，給予無(wú)數(shù)研發(fā)人員排列抗體、linker和小分子藥物，破譯不同開發(fā)路徑的樂趣。

對(duì)企業(yè)而言，掘金之旅同樣“錢途”無(wú)限。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2023年8月國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license-out的41個(gè)項(xiàng)目中，ADC藥物就占據(jù)了10個(gè)席位，力圖通過(guò)出海謀求更多商業(yè)化收益。

ADC能否成為藥企的現(xiàn)金奶牛？其背后的研發(fā)邏輯由何決定？各家藥企又該如何突出重圍？掘金之旅的通關(guān)攻略或已浮出海面。

01 國(guó)內(nèi)硝煙已起

面對(duì)ADC的巨大價(jià)值（預(yù)計(jì)到2030年全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到689億美元），全球藥企正虎視眈眈渴望分一杯羹。

從2000年首款A(yù)DC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市至今，全球已有15個(gè)ADC藥物獲批上市，其中13款在美國(guó)上市，1款在中國(guó)上市以及1款在日本上市，分別對(duì)應(yīng)11個(gè)靶點(diǎn)：CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。

據(jù)西南證券研報(bào)，國(guó)內(nèi)共有170多個(gè)ADC藥物在研，其中進(jìn)入臨床階段的近60個(gè)。

廣泛的適應(yīng)癥人群和泛癌種治療的潛力使ADC成為當(dāng)下最熱賽道。

凡是創(chuàng)新藥物，躲避不掉的話題或許是創(chuàng)新藥國(guó)談。

2022年醫(yī)保談判后，有3款A(yù)DC藥物被納入醫(yī)保目錄，分別是榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗（定價(jià)8.4萬(wàn)元），羅氏的恩美曲妥珠單抗（定價(jià)33萬(wàn)元）以及Seagen/武田的維布妥昔單抗（7202元），其中維布妥昔單抗降幅達(dá)到54%。

年初剛剛在國(guó)內(nèi)獲批用于治療乳腺癌的藥物注射用德曲妥珠單抗（DS-8201）也出現(xiàn)在了2023醫(yī)保目錄初審名單之中，作為全新一代靶向HER2的ADC藥物，DS-8201目前在國(guó)內(nèi)上市價(jià)格為8860元/支。此外，曾被拒之門外的奧加伊妥珠單抗以及遭到云頂新耀退回的吉利德ADC產(chǎn)品戈沙妥珠單抗也位列其中。

醫(yī)保目錄內(nèi)的ADC之爭(zhēng)，硝煙已起。

面對(duì)日益內(nèi)卷的賽道和政策調(diào)整下的暗流涌動(dòng)，出海似乎已成為入局玩家闖關(guān)的主流方法。然而從上市情況來(lái)看，實(shí)力仍是闖關(guān)成功的秘訣之一。

ADC開發(fā)初期，靶點(diǎn)、抗體、有效載荷、接頭、偶聯(lián)方式這些關(guān)鍵因素都會(huì)影響最終ADC成藥的療效和安全性。而靶點(diǎn)作為 ADC藥物主要識(shí)別腫瘤細(xì)胞和被內(nèi)吞的主要媒介，對(duì)藥品成藥性和競(jìng)爭(zhēng)格局的成敗發(fā)揮著舉足輕重的決定意義。

需要警惕的是，過(guò)分聚焦成熟靶點(diǎn)曾一度使ADC面臨不亞于PD-1賽道同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的尷尬局面。

受到最先被驗(yàn)證成功靶點(diǎn)的影響，很長(zhǎng)時(shí)間里無(wú)數(shù)后來(lái)者扎堆內(nèi)卷HER2\PD-1。國(guó)金證券此前公布的一份研報(bào)顯示，國(guó)內(nèi)ADC在研藥物有超過(guò)60個(gè)是靶向HER2，位居首位；7月以來(lái)不少藥企公布的靶向TROP2藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果也不盡如人意，直接導(dǎo)致了股價(jià)下跌或研究暫停。

“模仿”終究不是長(zhǎng)久之計(jì)，爭(zhēng)先恐后投入這場(chǎng)結(jié)局未知游戲的同時(shí)，玩家們?nèi)绾尾拍芤?guī)避同質(zhì)化的無(wú)效競(jìng)爭(zhēng)、脫穎而出？

02 差異化成競(jìng)爭(zhēng)關(guān)鍵

長(zhǎng)期關(guān)注ADC領(lǐng)域的貝海生物副總經(jīng)理張?jiān)蛎襟w表示，“ADC價(jià)格戰(zhàn)打響是必然的。”面對(duì)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈和短期內(nèi)難以收回的高研發(fā)投入，“企業(yè)應(yīng)在基礎(chǔ)科研上進(jìn)行探索，做跟別人不一樣的產(chǎn)品，才能突出重圍。”

以2022年憑借藥物聯(lián)用和差異化適應(yīng)癥收獲3.53億美元銷售額的圖卡替尼為例，創(chuàng)新藥拉開效果差距的關(guān)鍵之一正在于聯(lián)合療法，在HER2 TKI領(lǐng)域亦然。

圖卡替尼選擇和HER2 ADC藥物T-DM1聯(lián)合用于臨床試驗(yàn)，使得腫瘤細(xì)胞表面的HER2表達(dá)增加，進(jìn)而加強(qiáng)抗HER2單抗介導(dǎo)的ADDC效應(yīng)，成功延長(zhǎng)了圖卡替尼聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗組患者的無(wú)進(jìn)展生存期，使腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低2/3，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%。

此外，與大部分HER2藥物不同，圖卡替尼將適應(yīng)癥的選擇側(cè)重于腦轉(zhuǎn)移乳腺癌，聚焦高達(dá)30%-50%可能會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，或有望探索新的治療突破。

圖卡替尼破圍內(nèi)卷，越來(lái)越多的企業(yè)也在積極探索新出路，差異化組合戰(zhàn)略已成為大勢(shì)所趨，這一點(diǎn)在我國(guó)藍(lán)海市場(chǎng)體現(xiàn)的尤為明顯。

公開資料顯示，相比全球熱門靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)CD22、BCMA 等靶向血液瘤的靶點(diǎn)布局明顯減少。

今年6月，我國(guó)藥企百利天恒自主研發(fā)的first-in-class雙靶點(diǎn)ADC藥物BL-B01D1，首次在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上發(fā)布首項(xiàng)人體 I 期臨床研究，在EGFR 陽(yáng)性肺癌、EGFR 野生型肺癌以及鼻咽癌中展現(xiàn)出較好的療效。

此外，樂普生物亦在藥物聯(lián)用領(lǐng)域昂首闊步，現(xiàn)已完成ADC產(chǎn)品MRG003+普特利單抗聯(lián)合治療實(shí)體瘤的I期試驗(yàn)，且正在推進(jìn)MRG002+普特利單抗聯(lián)合治療HER2表達(dá)實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗(yàn)中的患者入組。不出意外，MRG003在NPC（晚期鼻咽癌）IIa期、HNSCC（晚期頭頸鱗癌）II期臨床研究中觀察到的數(shù)據(jù)，將在2023年ESMO大會(huì)上揭曉。

尚處在臨床階段的種子選手們，仍需提速研發(fā)進(jìn)度、加碼研發(fā)費(fèi)用，為自己贏得更多潛在收益空間。

ADC代表國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥密集出海，向我們發(fā)出2023年是ADC之年的信號(hào)。人人擁抱新分子的潮流之下，ADC藥物或有望引領(lǐng)下一個(gè)十年的新藥浪潮。

作為少數(shù)進(jìn)入商業(yè)化成熟期的新興療法，ADC賽道的攻關(guān)策略不應(yīng)再局限于已經(jīng)認(rèn)證的熱門靶點(diǎn)或單一適應(yīng)癥；作為人為組合藥物，ADC創(chuàng)新并無(wú)邊界。開發(fā)新靶點(diǎn)，嘗試ADC+PD-1的聯(lián)合療法以突破療法局限及耐藥問(wèn)題，或者重點(diǎn)開發(fā)差異化適應(yīng)癥使實(shí)體瘤、血液瘤以外的更多患者收益，有望助力玩家們提高造血能力、在密集競(jìng)爭(zhēng)中搶占先機(jī)。

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