圖片來源@視覺中國
文 | 華創(chuàng)資本
優(yōu)秀的企業(yè)長什么樣，成功的牛人都有哪些特質(zhì)？在他們的奮斗路上，有哪些需要注意的“坑”，最重要的改變是什么？
本期主角是應(yīng)世生物創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官王在琪博士。應(yīng)世生物是一家處于全球臨床研發(fā)階段的生物科技新銳，聚焦突破和引領(lǐng)缺乏治療方案的實體瘤耐藥和轉(zhuǎn)移治療的創(chuàng)新藥研發(fā)。
作為對女性最兇險致命的癌癥之一，宮頸癌在中國的發(fā)病率居于全球第二，注射HPV疫苗成了預(yù)防這種癌癥的重要手段。
在中國上市后的五年時間里，默沙東HPV疫苗惠及了2900萬國內(nèi)適齡女性。
這背后，有王在琪博士的一份功勞。
2011年底，默沙東在中國設(shè)立研發(fā)中心，王在琪擔(dān)任臨床研究負責(zé)人，在他的帶領(lǐng)下，四價 HPV 宮頸癌疫苗得以成功獲批。在此期間，另一款同樣由他領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)并在中國成功上市的創(chuàng)新藥，則是去年全球銷售額最高的抗PD-1單抗Keytruda（可瑞達，俗稱“K藥”）。
開發(fā)創(chuàng)新藥這事兒，王在琪一做就是二十多年。在禮來、先靈葆雅、默沙東、瑞士羅氏等跨國大公司任職期間，他領(lǐng)導(dǎo)過國內(nèi)外20余個新藥分子的開發(fā)，包括7項新分子實體的首次人體試驗（FIH）和10項創(chuàng)新藥上市關(guān)鍵性臨床研究（NDA）。
2018 年底，王在琪創(chuàng)立應(yīng)世生物，聚焦自己最希望解決的未滿足臨床需求——實體瘤耐藥和轉(zhuǎn)移的治療。時至今日，公司進展最快的項目——全球 First-In-Class 創(chuàng)新藥 FAK抑制劑，已經(jīng)在關(guān)鍵性注冊臨床進行中，預(yù)計明年提交新藥上市申請。
應(yīng)世生物并不是全球第一家研發(fā)FAK抑制劑的創(chuàng)新藥公司。早在2005年，F(xiàn)AK抑制劑的研發(fā)就已開始，輝瑞、葛蘭素史克都把它作為一種靶向抗癌藥物推出過產(chǎn)品，并已進入臨床實驗階段，但最后發(fā)現(xiàn)單一用藥的療效并不理想。
巨頭折戟，紛紛在半路選擇了放棄，深入研究后“不信邪”的王在琪又把 IN10018 引進了回來，堅信它對鉑耐藥卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌等疾病有突破性療法的潛力。隨著項目的研發(fā)進展，優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)開始陸續(xù)出現(xiàn)，并使該品種先后獲得美國 FDA 快速通道和中國國家藥監(jiān)局突破性治療藥物的資質(zhì)，這些成績也使得王在琪進一步確認了自己的判斷。
找到問題、解決需求，這是王在琪一直以來的行事邏輯，他曾用這種方法治好過母親的“怪病”。
一次，王在琪近90歲的母親在腦出血后像是完全變了一個人，生活不能自理，一天只睡兩個小時，醒來后就反復(fù)折疊被子，后來連兒女也認不出來。請教了多個知名專家，他們都認為這是上了年紀的正常反應(yīng)。不認同這些說法的王在琪親自找原因，他依據(jù)對母親個性的了解，推斷她是怕給子女添負擔(dān)，由此患上了重度焦慮。
通過查文獻進行驗證后，王在琪給母親買了治療精神分裂癥的藥物奧氮平，該藥可以鎮(zhèn)靜、促進睡眠。起初家人對他的推斷還有質(zhì)疑，王在琪堅持讓母親服藥，果然病情有了顯著改善。
學(xué)醫(yī)做藥多年，能治好自己的母親，這給了王在琪莫大的成就感。在他看來，這就和自己創(chuàng)業(yè)做創(chuàng)新藥一樣， 只有明確臨床需求，探究疾病原理，才能找到癥結(jié)所在。王在琪把這歸結(jié)為“底層邏輯”：“真正了解底層邏輯，創(chuàng)新自然就來了。”
在「創(chuàng)·問」編輯部采訪王在琪的過程中，“底層邏輯”是他反復(fù)提到的關(guān)鍵詞。在美國做過內(nèi)科醫(yī)生，在跨國藥企進行臨床開發(fā)二十年，同時在學(xué)術(shù)方面發(fā)表過 SCI 論文30余篇，這些不同的經(jīng)歷使得王在琪無論是研發(fā)新藥還是管理一家創(chuàng)業(yè)公司，都習(xí)慣回到本質(zhì)去思考。他回國任職藥企高管的幾年間，一路參與見證了中國藥審改革的進程，堅信創(chuàng)新藥的價值正在回歸，而這對于一代創(chuàng)業(yè)者來說，正是一個恰逢其時的年代。
全文分享如下：
Q：華創(chuàng)資本
A：應(yīng)世生物創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官 王在琪博士
Q：十多年前，包括輝瑞、葛蘭素史克、禮來、諾華等國際巨頭已經(jīng)加入 FAK靶點 的研發(fā)，把它作為一種靶向抗癌藥物。但因為未觀察到單藥對疾病治療有明顯改善作用，第一批公司幾乎都半途放棄，包括勃林格殷格翰將 IN0018 （當(dāng)時產(chǎn)品編號為BI853520）轉(zhuǎn)讓。那時你為何會對 IN0018 感興趣？最初的判斷是怎樣的？
王在琪： 跨國公司把控風(fēng)險的能力非常高，對產(chǎn)品要求也非常高。但也往往因為各種各樣的原因錯失一些機會。作為創(chuàng)業(yè)小公司，我們更愿意承擔(dān)些風(fēng)險，研發(fā)效率會更高，可以大著膽子往前沖，可能比跨國公司更具創(chuàng)新能力。事實上，歐美小公司拿到跨國公司放棄的產(chǎn)品，深入研究后最終做成功的案例并不罕見，比如 Biohaven，Loxo Oncology 等等。
我們都知道抗 PD-1單抗 是很好的藥，但是只能解決一小部分患者的問題。在使用 Keytruda 治療的過程中，開始有效的很多病人打了幾針就開始不再有效，其中最主要的原因就是耐藥。這些免疫治療失敗的病人怎么辦？我在五年前就判斷，隨著免疫治療、靶向治療的廣泛普及，真正未滿足的臨床需求將會是耐藥和轉(zhuǎn)移，所以當(dāng)我們成立應(yīng)世生物之后，就開始沿著耐藥這條線作為我們創(chuàng)新藥研發(fā)的切入點。
回到做藥的初衷，二三十年前腫瘤藥的研發(fā)不像現(xiàn)在這么熱門，但如今全球一半的藥物都針對腫瘤。就目前來看，腫瘤治療最大的問題不是沒藥，而是病人使用各類腫瘤藥物后很快都會產(chǎn)生耐藥。耐藥是腫瘤細胞應(yīng)對外部生存壓力，包括各類殺傷腫瘤細胞的藥物，所進化出來的防御機制。從底層邏輯出發(fā)去思考，腫瘤病人通常因為什么去世？發(fā)現(xiàn)大多數(shù)晚期癌癥患者往往不是死于原發(fā)器官癌癥本身，有 90% 的患者死亡其實是因為轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤最后會轉(zhuǎn)移到病人的大腦、肝臟等重要器官。無論耐藥還是轉(zhuǎn)移，都是腫瘤細胞為了尋求更好地生存。
IN10018 是我們大膽的嘗試。這個靶點在全球都還沒有成藥，很多跨國公司都放棄了，但是我們認為，耐藥可能和腫瘤主動進化出來的防御機制有關(guān)，而 FAK 在這個過程中扮演了關(guān)鍵角色，因此針對這個靶點開發(fā)創(chuàng)新藥可能是解決腫瘤耐藥問題的關(guān)鍵所在。所以盡管那么多跨國大公司都放棄了，但臨床的需求依然在那兒，靶點整體也是安全的，F(xiàn)AK抑制劑有很大的機會，值得我們?nèi)L試。
當(dāng)然到現(xiàn)在，應(yīng)世在研創(chuàng)新管線的靶點已經(jīng)遠不止 FAK 了。關(guān)于這些新靶點，我們布局有3個特點，第一，高度差異化，不內(nèi)卷；第二，全球權(quán)益；第三，各靶點互相之間有內(nèi)在協(xié)同效應(yīng)。一句話總結(jié)， 我們的靶點布局是以解決問題為方向，不是為了新而新。
Q：輝瑞這些大公司FAK靶點臨床研究都失敗了，為什么你覺得應(yīng)世能跑出來？
王在琪： 應(yīng)世的成立是基于別人的失敗，而不是基于別人的成功。走別人沒有走過的路很難，最初我們也不被很多人認可。2020年最難的時候，華創(chuàng)共同領(lǐng)投了應(yīng)世生物的 A+ 輪融資，在充滿不確定的情況下認可我們，愿意注資支撐我們往前走，非常感謝。
近年來，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界對疾病、靶點、適應(yīng)癥以及 FAK的作用機理都有了新的認識，這給了我們更多信心，相信應(yīng)世生物可以將這個靶點開發(fā)成功。
投資和做藥一樣，因為相信而看見。 針對這個靶點，我們其實做了大量工作。當(dāng)時全球已經(jīng)發(fā)了8000多篇 paper，我們把美國、歐洲、澳洲的論文作者全都拜訪了一遍，這些專家后來也都成了我們的顧問。
通過這些頂尖科學(xué)家的分析，找之前失敗的原因，最后發(fā)現(xiàn)最關(guān)鍵的還是在于底層邏輯的突破。FAK 作為靶點，最重要的是它作為腫瘤防御機制的作用，也就是腫瘤細胞主動產(chǎn)生抵御外部可能導(dǎo)致死亡的各種生存壓力，包括化療、靶向治療、放療等等。當(dāng)把這套防御體系摧毀時，就如同踢球把守門員綁死了，后面對腫瘤細胞的殺傷就會暢通無阻。
我們團隊推崇“小研究、大影響”的研發(fā)理念。為實現(xiàn)該目標，研發(fā)團隊需要花更多時間思考，不斷了解臨床痛點，充分了解病人的疾病生物學(xué)特征，同時能夠充分利用國內(nèi)外的實驗室和臨床數(shù)據(jù)等，將所有信息有效結(jié)合分析，最終把合理的臨床方案設(shè)計出來，使之產(chǎn)生臨床價值。
汲取過往單藥治療效果不佳的教訓(xùn)，我們嘗試聯(lián)合用藥，根據(jù)不同的癌種設(shè)計不同的給藥方案，就像打仗需要各個作戰(zhàn)部隊配合一樣，IN0018 針對不同癌種適應(yīng)癥的開發(fā)，也需要和其他不同類型藥物一起打組合拳。
Q：有哪些依據(jù)支持了你對 IN0018 的判斷？
王在琪： 開發(fā)創(chuàng)新藥產(chǎn)品需要滿足兩個必要條件和一個充分條件，第一個必要條件是能夠滿足未來的臨床需求，第二個必要條件是從作用機理的角度有一定成功的概率，充分條件則是公司對候選藥物成藥性等方面優(yōu)化的加成，提高其勝算的概率。
我們通過做實驗，從底層邏輯出發(fā)看這個靶點和疾病的關(guān)聯(lián)性。比如我們最初主要從三個維度進行考慮：第一個是看靶點在某些腫瘤里是否高表達；第二，從歷史數(shù)據(jù)分析表達和預(yù)后（編者注：可以理解為腫瘤治療后生存情況）的關(guān)系；第三，在動物模型上看用藥之后抗腫瘤活性。
應(yīng)世成立到現(xiàn)在，我們已經(jīng)做了好幾百個實驗，其中光在動物模型方面就花了2000多萬。前期有扎實的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，才能確保在后期臨床試驗獲得較高的成功率。
Q：如你所言，對比十年前，大家對疾病、靶點、FAK都有了新的認識，然而創(chuàng)新藥研發(fā)通常要經(jīng)歷十年時間，如何確保你們的產(chǎn)品幾年后依然具備競爭力？
王在琪： 如果沒有手機、電腦，那 Wifi 一點價值都沒有，所以任何發(fā)明，都要考慮應(yīng)用場景。由于免疫治療、靶向治療廣泛普及，耐藥變成了腫瘤藥物治療失敗的重要原因之一，那就得從耐藥的底層邏輯出發(fā)，思考為什么會這樣？到底什么是腫瘤？腫瘤為什么這么難治？多問幾個本質(zhì)問題，你會發(fā)現(xiàn)腫瘤其實是一個生態(tài)體系，在它的組織架構(gòu)里有一套嚴格的、彼此協(xié)調(diào)的生存體系?；趯δ[瘤疾病本質(zhì)有了足夠認識，再去研發(fā)產(chǎn)品，才能解決真正的問題，也才能有足夠的競爭力。
我們這些創(chuàng)業(yè)者之間的競爭其實就是對將來認知的競爭?，F(xiàn)在有這么多的技術(shù)，腫瘤疫苗、基因編輯、CAR-T 等等，創(chuàng)業(yè)者需要根據(jù)行業(yè)發(fā)展的趨勢對將來做出判斷，要區(qū)分哪些目前只是概念，哪些有可能真正解決問題。產(chǎn)品能否保持競爭力，關(guān)鍵在于是否能真正解決將來的問題。
Q：你曾經(jīng)分享過一組數(shù)據(jù)：2009~2017年，美國上市的270種藥物中，商業(yè)化成功的只有26%，失敗的達74%。而失敗的原因里，80%是因為同質(zhì)化。國內(nèi)同質(zhì)化更甚，你怎么看待大家這種不放棄的心態(tài)？
王在琪： 都不容易， 實際上今天做企業(yè)， 選擇不做什么比做什么還重要。創(chuàng)新藥和互聯(lián)網(wǎng)邏輯不一樣，周期太長，即使做 Me-too ，至少也要花五年時間、五六億人民幣才有可能做出來，所以我們這個行業(yè)從來沒有什么大力出奇跡。我們能做的就是打差異化，不去做同質(zhì)化的東西。 與此同時，一定要滿足病人真正的需求，我們就盯著腫瘤耐藥這個方向，在有限的時間利用有限的資源把藥做出來。這也是我這幾年越來越深的體會。
Q：在整個新藥研發(fā)領(lǐng)域，F(xiàn)AK 靶點的熱度也在快速升溫，你們?nèi)绾蚊鎸Ω偁幰约皣鴥?nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的“內(nèi)卷”？
王在琪： 有競爭是好事情，我們的優(yōu)勢在于已經(jīng)跑了五年，為了把底層邏輯搞清楚，單單動物實驗就做了 300 多個，花了幾千萬開展大量最貼近真實人體發(fā)病機制的模型研究，全球沒有第二家公司對FAK靶點下這么多功夫。我們做這么多，目的就是真正深入了解這個靶點的疾病機制。
至于創(chuàng)新藥的“內(nèi)卷”，我覺得這是發(fā)展過程中必須經(jīng)歷的“中國特色”。“內(nèi)卷”主要有兩個原因：第一，2008~2009年時，歐美跨國公司的化學(xué)和生物相當(dāng)部分工作是外包，中國第一批回來的科學(xué)家大多是學(xué)化學(xué)和生物的背景，他們正好可以把原來國外做的東西再做一遍來滿足國內(nèi)需求，由于當(dāng)時法規(guī)的局限性，中國與歐美有一個5~10年的“空檔”，國外很多已經(jīng)獲批的新藥在中國沒有獲批，基于這種情況做 Me-too 的邏輯自然就出來了。第二，做的過程中發(fā)現(xiàn)我們的學(xué)習(xí)能力太強，你會我也會，你能我也能，因此我們不但制造了 Me-too，還制造了 We-too。
回看過去十年中國創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展，卷讓我們卷出了技術(shù)上的競爭力，也促使我們深入思考公司存在的價值，思考世界上為什么需要你的公司存在？你究竟能解決什么問題？ 所以卷的過程讓我們第一次基本知道了 know-how，接下來就是創(chuàng)造可能了。
Q：創(chuàng)業(yè)之前你在跨國藥企擔(dān)任高管，過得挺舒適的，2018年怎么會想到跳出來？
王在琪： 那時我在羅氏上海創(chuàng)新中心任研發(fā)負責(zé)人和總經(jīng)理，管理著一百多人的團隊，是蠻舒服的。當(dāng)時有兩個契機，一個是我們有很多外包項目，我一年能簽大概一點幾個億的外包合同，在這個過程中我看到中國 CRO 企業(yè)是可以提供有質(zhì)量的服務(wù)的。
另一個契機，早些年我在默沙東負責(zé)開發(fā) HPV4價疫苗，花了好幾年時間都批不下來，但到了9價疫苗申報時（2018年），不到兩個星期就獲批了。（編者注：2017年，默沙東4價HPV疫苗正式獲批，晚于美國11年；其9價疫苗于2018年獲批，從申請到獲批上市只用了9天時間，晚于美國4年。）當(dāng)然不只是默沙東這一家企業(yè)，吉利德的抗丙肝藥物也是一樣，非?？炀瓦^審了。
我認為這釋放了一個信號，國家真的開始鼓勵創(chuàng)新了，中國真正有自信了，我們是可以跟國外競爭的。只有鼓勵創(chuàng)新，我們這些做創(chuàng)新研發(fā)的人才有機會真正做點事情。所以在那個時候，我下定決心出來自己創(chuàng)業(yè)。
Q：創(chuàng)業(yè)是有機會，但是也有很大風(fēng)險，你那時候有顧慮嗎？
王在琪： 實際上我這個年齡創(chuàng)業(yè)剛剛好，我在跨國公司工作了 20 年，如果不出來，基本會 Happy Retired。是時候可以出來做點真正想做的事情，這也是 “reverse translation ”，從疾病到疾病生物學(xué)基礎(chǔ)，再回到臨床，我想把這條路打通。
1992年我博士畢業(yè)后，在美國做了幾年內(nèi)科大夫，當(dāng)時覺得讀書幾十載，應(yīng)該為社會做點更有意義的事情，就這么加入了醫(yī)藥行業(yè)。我本人對疾病的底層邏輯有更深刻的了解，這是我最大的優(yōu)勢，也應(yīng)該作為創(chuàng)業(yè)的起點?；趯膊C制的了解，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，進一步精確地設(shè)計臨床研究方案，讓看不見摸不著的分子華麗轉(zhuǎn)身為使患者獲益的藥物，這就叫轉(zhuǎn)化價值。要想做出別的公司沒有做成的藥物，首先就要真正深刻了解疾病。
我沒想過賺快錢，就覺得創(chuàng)業(yè)做這事情有意義。我和團隊說，既然大家愿意一起做，我們就腳踏實地做點有意義的事情。
Q：當(dāng)醫(yī)生、在幾家跨國公司任高管，過去這些經(jīng)歷對你做CEO有什么影響？
王在琪： 影響其實還蠻大的，首先就是做藥的初衷，做藥一定是為了解決臨床需求，而不是為了做藥而做藥。做藥過程中，只要是真正基于臨床需求出發(fā)，任何時候都有能成大藥的機會。就像降膽固醇藥立普妥（降血脂藥物阿托伐他汀，Liptor）能多年登上暢銷王座，很簡單的邏輯是，它不僅可以降低膽固醇，還可以降低心臟病風(fēng)險。（編者注：以美國累積銷售額來衡量，輝瑞（Pfizer）的降膽固醇藥立普妥多年高居榜首，但其并非生來就是“明星相”。該藥最初由 Warner-Lambert開發(fā)（2000年被輝瑞以900億美元收購），于1996年獲得 FDA 批準，甚至都不是第一只上市的他汀藥。）所以基于需求做產(chǎn)品永遠是王道，這非常關(guān)鍵。
第二，這條路沒有什么捷徑，一定是腳踏實地一步一個腳印才能走出來。我們成立應(yīng)世時，從來沒想過新藥第二年就能上市，我們運氣沒那么好，也不應(yīng)該那樣往前走。
我在國外百年老字號里邊做了很多年，羅氏、默沙東、先靈葆雅，深知一個道理： 每次面對技術(shù)更新的時候，這些大公司固然有規(guī)模優(yōu)勢，但也有局限性，這就給了小公司起來的可能性。快速發(fā)展的環(huán)境，創(chuàng)新瓶頸的降低，這是中國的機會，是一個 Turning Point。天時地利人和，是我們這一代人的機會。
Q：學(xué)醫(yī)做藥、治病救人給你帶來很大的成就感，如今創(chuàng)業(yè)，對你而言這種成就感有何不同？你更在意什么？
王在琪： 我更在意的還是應(yīng)世是否能研發(fā)出偉大的產(chǎn)品。企業(yè)因產(chǎn)品而偉大。Great Team Produces Great Product。非常關(guān)鍵的一點，我們能否依靠企業(yè)文化打造出一流戰(zhàn)斗力的團隊，去創(chuàng)造無限可能。
今天，讓我最有成就感的是“we discovery、we un-reveal something truly never be reported before。”就像在研發(fā)FAK抑制劑的過程中，我們發(fā)現(xiàn)了它嶄新的作用，通過對疾病的深刻了解，讓我們在更接地氣的情況下，打造應(yīng)世自己的管線，幫到很多病人，幫他們真正解決問題，這是我最看重的。
Q：應(yīng)世成立五年來，你自己最大的轉(zhuǎn)變是什么？對一家創(chuàng)業(yè)公司而言，你覺得現(xiàn)階段什么最重要？
王在琪： 應(yīng)世的英文名是“InxMed” （to Invent Individualized Medicine with International Impact），這也是公司的使命——研發(fā)具有全球影響力的個性化藥物。從創(chuàng)業(yè)第一天起，這就代表我們要做什么，盡管我知道這非常難。
這幾年下來，我最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)變就是充分認識到有很多東西自己是不知道的，以前會覺得這個事兒可以做，那個也能上，但后來覺得不行，有些最好是尋求幫助，有些干脆不要碰。尤其看到一些 Nature 文章，發(fā)表了一些讓大家覺得很心動的結(jié)果，有人會說 Let's do it，我說 NO，這可能和我們應(yīng)世沒關(guān)系，知道自己是誰很重要。真正的創(chuàng)新不僅僅是靠別人發(fā)文章來指導(dǎo)自己，而另一方面，如果它驗證了我們正在做的一些事情，這個時候團隊就會很自豪，說明我們走在了研究前面。
Q：經(jīng)歷了哪些挫折和失敗，讓你開始學(xué)會做減法？
王在琪： 在老東家經(jīng)歷的一次失敗曾讓我觸目驚心。
當(dāng)時我們把全球最好的抗PD-1抗體引進到中國，那時我們實驗做的是針對黑色素瘤，國內(nèi)所有免疫治療都還沒起來，默沙東在第一梯隊，很多病人就在等這個藥，認為救命稻草終于來了。治療時病人入組很快，結(jié)果在一個周末，好幾個病人突然就不行了。
當(dāng)時我們不明白為什么會發(fā)生這種情況，很糾結(jié)，懷疑是不是我們的藥不行，那次我深刻意識到世界上沒有神藥，當(dāng)病人重到一定程度連上帝都救不了的時候，藥是不可能有效的。我們很快做了調(diào)整，確保合適的病人進來。因為免疫需要時間起效，病人身體狀況不錯才適合用藥。做了調(diào)整后，療效就做出來了。
Q：今年以來，陸續(xù)有諾誠健華、基石藥業(yè)等本土企業(yè)海外授權(quán)產(chǎn)品遭遇合作伙伴“退貨”。這兩年中國創(chuàng)新藥出海似乎不是特別順利，你怎么看？
王在琪： 隨著本土企業(yè)海外授權(quán)合作的增加，時有出現(xiàn)的終止合作事件也屬正常，這在整個生物醫(yī)藥領(lǐng)域并不是罕見事件。
至于好壞，我覺得首先要看我們的創(chuàng)新觸及了什么。一般企業(yè)購買授權(quán)無外乎就是想補充現(xiàn)有管線，退回來可能是產(chǎn)品做得不好，也可能是企業(yè)策略的調(diào)整，這都很正常，不丟人，大公司也有被退貨的，這是很正常的事。
如果一個公司往前走，沒有及時把產(chǎn)品停下的膽識，那這公司就不適合做創(chuàng)新藥。
Q：放棄說起來容易做起來難，不知道你是否也有過類似的掙扎？
王在琪： 我平常喜歡看文獻，一次看到美國肝病協(xié)會提到“每天喝咖啡1~4杯能夠降低約 80% 的肝癌死亡率”，他們基于上百萬人的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的發(fā)生率和咖啡飲用量成反比，喝咖啡數(shù)量越多，肝癌發(fā)生率越低，包括肝硬化。
當(dāng)時美國哈佛醫(yī)學(xué)院做了一項研究：直腸癌的病人如果是 coffee drinker 的話，復(fù)發(fā)率和癌癥相關(guān)的死亡就比 non-coffee drinker 低得多。我們就想，能不能把它做成藥？這個研究有趣的地方是“一天四杯咖啡”，為什么是這個數(shù)量？因為喝四杯咖啡后，病人血液中的濃度達到了峰值，迅速分布到所有組織，并穿過血腦屏障發(fā)揮其作用?？Х纫蚴悄撤N非選擇性腺苷受體的拮抗劑，而 這個受體 早已被證明與帕金森病有著千絲萬縷聯(lián)系。我們想這和肝癌也有些關(guān)系，所以就進行探索。
至于能不能開發(fā)一款像咖啡一樣安全的藥，同時減少癌癥的發(fā)生率，或者能預(yù)防將來癌癥的復(fù)發(fā)，這是研究靶點的起點，但是做的過程中和想象不那么一樣，我們需要通過動物實驗進行干預(yù)，給了咖啡以后會不會減少癌癥的發(fā)生？再回到人身上去驗證。
最后我們做的過程中就發(fā)現(xiàn)，有時候能看到很好的效果，有時候不能，經(jīng)歷了大概半年時間放棄了。其實當(dāng)時大家非常不甘心，但這時候必須及時止損，知道什么時候應(yīng)該停下來——這非常非常關(guān)鍵。
創(chuàng)業(yè)過程中我們也放棄過很多次，包括在臨床過程中，考慮到產(chǎn)品如果沒有競爭力也會果斷止損。應(yīng)世原來管線很長，現(xiàn)在也在做減法。 我經(jīng)常和團隊說，我們不能做一個世界上多你不多、少你不少的產(chǎn)品，這沒有意義。
Q：在你們公司內(nèi)部，這種取舍的決策是如何做出來的？
王在琪： 我自己會保持危機意識，同時團隊也會給我很多反饋，盡量避免去做今天放棄、明天撿回的事情。決策要基于科學(xué)，我經(jīng)常說：“數(shù)據(jù)面前人人平等”，Go Or No Go , 這些東西要看實驗數(shù)據(jù)。
決策前也會做很多底層邏輯的思考和討論，我經(jīng)常問大家一個問題，什么是腫瘤？腫瘤為什么這么難治？我們以前覺得腫瘤就是一堆怪物，繁殖太快了，現(xiàn)在的認知變成了它是一個復(fù)雜的生態(tài)體系，各種成分互相配合，還會進化出主動防御機制。在這個過程中如何對它的生態(tài)體系進行干預(yù)，才能真正達到抗腫瘤效果，只對腫瘤細胞干預(yù)是不行的。
Q：你反復(fù)提到“底層邏輯”這個詞，這是你的思考習(xí)慣嗎？
王在琪： 我會給團隊講馬斯克的第一性原理，做藥其實也一樣。我也是在很多失敗中逐漸總結(jié)出規(guī)律，有時候科學(xué)發(fā)現(xiàn)就是你看到了大家都能看到的信息，但由于過去不斷有新的積累出現(xiàn)，這個信息在腦子 process differently，產(chǎn)出也不一樣，屆時你再去進一步驗證就好了。
我經(jīng)常想應(yīng)世的核心在于什么？其實就是我們這幫人敢想會做，同時用最小的試錯成本，最快的試錯速度，不斷去進行信息迭代、知識迭代，如果能實現(xiàn)，那我們肯定是創(chuàng)新的公司；如果不能迭代，總是吃老本，那肯定走不長遠。
Q：創(chuàng)業(yè)到現(xiàn)在，你對自己的認知判斷產(chǎn)生過懷疑嗎？
王在琪： 經(jīng)常有很多懷疑，尤其對很多疾病的認知，比如有些實驗做出來不像我想象那樣，這時候就開始懷疑，難道第一層就錯了嗎？我腦子里時常有兩種聲音拉扯：成功的概率在哪？失敗的概率是多少？失敗的原因可能是什么？成功的底層邏輯又是什么？
對我來講如果底層邏輯跑通了，那就是執(zhí)行的問題了。比如有合適病人進來，那這個實驗一定能成，就不要懷疑任何底層邏輯。
Q：隨著公司壯大，研發(fā)深入，做取舍決策相比原來更難嗎？
王在琪： 公司能走多遠考驗的還是洞察力。前幾天我們做了個動物實驗就非常有意思，當(dāng)時打上藥后，動物的一些指標升高很多倍，大家很緊張，第一時間開始找答案。
我開始判斷找不出來答案的，因為靶點在這個實驗里不表達，于是團隊又做了其他實驗，發(fā)現(xiàn)有表達，認為是原來的實驗方法不好。我讓他們別急再等等，結(jié)果四天后所有變化都恢復(fù)正常了，藥在體內(nèi)沒有什么變化，這證明和藥沒關(guān)系。這是周三發(fā)生的事情，周六我給一線同事打電話，讓他們再多收集點信息去分析原因。我希望實驗過程中，能培養(yǎng)團隊思考問題、解決問題的能力，如果團隊都能具備這些能力，那應(yīng)世自然是了不起的公司。光靠我一個人，不可能有很高的產(chǎn)出。
Q：帶領(lǐng)團隊的同時，你自己也在不斷更新認知。有什么對你啟發(fā)比較大的書籍可以分享嗎？
王在琪： 最近我讀了一本書叫《For Blood and Money》， 是講關(guān)于藥物研發(fā)的，就是之前全球賣得最火的藥 BTK 抑制劑。看完之后我覺得 研發(fā)藥物是在創(chuàng)造奇跡，當(dāng)然過程有運氣的成分，但努力和堅持非常關(guān)鍵，同時不要輕易放棄，更不要過早賤賣自己。 （編者注：《For Blood and Money》講述了BTK抑制劑Ibrutinib開發(fā)歷史。Ibrutinib從最初想被用于開發(fā)RA適應(yīng)癥，結(jié)果因為不受重視，在原研公司 Celera 倒閉時被打包作為眾多資產(chǎn)之一賣掉，甚至流落到 Pharmacyclic 后又因金融危機，差點再次被賤賣。幸虧創(chuàng)始人之一 Miller 憑借曾經(jīng)開發(fā)出利妥昔單抗的嗅覺，將研發(fā)方向轉(zhuǎn)換到了淋巴瘤。隨后Ibrutinib在CLL展現(xiàn)出驚艷的I期臨床數(shù)據(jù)（PR 5/6 ），這塊金子終于開始發(fā)光。）
另外一本書實際上我讀了很多遍，稻盛和夫的《活法》，很多東西讀來深有同感，當(dāng)你真正想投入做一個事情，All in 時，日有所思夜有所夢，自然能找到解決問題的方法。另外，我覺得任何企業(yè)包括我們自己，都需要倒逼一把，否則走不出來，這個需要經(jīng)過煎熬，經(jīng)過磨練。
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