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一周前，科濟(jì)藥業(yè)和Moderna合作的新聞在行業(yè)內(nèi)掀起了小小的震動。

8月21日，科濟(jì)藥業(yè)宣布其與Moderna已啟動了一項合作協(xié)議，以研究科濟(jì)藥業(yè)的Claudin18.2 CAR-T候選產(chǎn)品（CT041）與Moderna試驗性Claudin18.2 mRNA癌癥疫苗的組合效果，主要圍繞臨床前研究和I期臨床試驗展開。

對于這項合作，行業(yè)內(nèi)人士普遍給出了“非常厲害”的評價。“Moderna是行業(yè)里公認(rèn)的創(chuàng)新第一梯隊，這兩年他們一直在豐富自己的癌癥疫苗組合。這次的機會，不僅是給了科濟(jì)這一家公司，也是給了CAR-T整個行業(yè)。”一名細(xì)胞與基因治療的行業(yè)人士說。

長期以來，CAR-T一直處于叫好不叫座的尷尬困局中。一方面，它依舊是目前癌癥治療、尤其是血液瘤治療中臨床數(shù)據(jù)最佳的技術(shù)路線；另一方面，它停頓在了產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化這兩座大山面前：擴(kuò)增技術(shù)不成熟，高生產(chǎn)成本使得其可及性也不高。

而如今，這則合作消息也許給了CAR-T行業(yè)一個反思定位的契機：獨立出道不行，但是可以考慮成團(tuán)出道。在既有的環(huán)境里難找到突破的時候，只能重新收拾行裝，去探索新的方向。

CAR-T和mRNA的技術(shù)原理其實非常類似，也都屬于細(xì)胞與基因治療的大賽道。“兩者都是通過免疫作用來治療癌癥，區(qū)別在于送藥是體內(nèi)還是體外。但是去年一項小鼠實驗成功實現(xiàn)了在體內(nèi)制備T細(xì)胞，所以未來兩者的邊界會越來越模糊。”上述行業(yè)人士說道。

兩者的接軌，不代表可以互相取代。mRNA不像是基于病毒載體的體外重編程CAR-T，一直存在穩(wěn)定性問題。在上述提到的小鼠實驗中，mRNA在T細(xì)胞內(nèi)存活了不到一周時間，雖然足夠減輕心臟纖維化等一系列問題，但明顯對于腫瘤類疾病的治療，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

也因此，兩者目前正迫切地需要彼此。mRNA技術(shù)可以通過編碼CAR-T細(xì)胞靶向的抗原來擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，由此成功制造出癌癥疫苗；與此同時，mRNA帶來的免疫增強效果，也會在一定程度上彌補目前CAR-T工藝環(huán)節(jié)中細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量的難題。

在這個意義上，兩者的聯(lián)合，也許可以在目前整體黯淡的生物醫(yī)藥市場，被視作一種亮色調(diào)的啟示：一項技術(shù)的價值，也許會在暫時迷失在暫時的困難中，但最終會在整個行業(yè)的長遠(yuǎn)趨勢中得到體現(xiàn)。

安全性的保險

無論是此前賓大的研究員利用mRNA技術(shù)在體內(nèi)制造CAR-T細(xì)胞登上Science，還是后面BioNtech自己利用mRNA疫苗產(chǎn)品聯(lián)用CAR-T用以增強后者療效，二者都曾經(jīng)碰出過一些火花。從目前的的數(shù)據(jù)看，這兩項技術(shù)結(jié)合最大的好處是安全性好，但生存上的獲益，仍需要更多的數(shù)據(jù)出爐。

目前，科濟(jì)藥業(yè)的CT041處于臨床Ⅱ期階段。在Claudin18.2這一靶點的臨床進(jìn)展上，僅落后于單抗藥物Zolbetuximab。

根據(jù)公司在2022年ASCO會議上公布的披露的數(shù)據(jù)，CT041的表現(xiàn)尚佳：臨床針對的是至少二線治療失敗或不耐受的晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者，14例患者的中位隨訪時間為8.8個月，有8例（57.1%）在首次輸注后即達(dá)到部分緩解，ORR和DCR分別為57.1%和78.6%，mPFS和mOS分別為 5.6個月和10.8個月。

但Ⅱ期的成功的意義實在有限，CAR-T的實體瘤臨床進(jìn)入Ⅲ期極容易失敗，尤其是在讓所有藥企如履薄冰的安全性問題上。

比較常見的CAR-T不良事件，包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（ICANs），而在實體瘤的治療中，風(fēng)險名單上還要加上巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）、葡萄膜炎等，近年來受試者死亡的事件不算罕見。

常見的實體瘤靶點也會在正常組織中表達(dá)，或引起嚴(yán)重的脫靶毒性。雖然Claudin18.2 特異性較好，但依然在胃黏膜的分化上皮細(xì)胞這樣的正常組織中有表達(dá)。在CT041的臨床中，約95%的患者發(fā)生CRS，均為1級或2級——畢竟這還在大規(guī)模入組之前，已經(jīng)不算是一個太好的數(shù)據(jù)了。

因此，這次科濟(jì)和mRNA療法的合作，也算是給可能面對的臨床安全性問題上了一道保險。

mRNA疫苗的好處在于可以多次注射，持續(xù)激活CAR-T細(xì)胞，從而可以減少初次給藥劑量，最大程度地避免CRS細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。

BioNTech的 CAR-T+CARVac癌癥治療組合就取得了不錯的安全性數(shù)據(jù)：在22名患者中僅出現(xiàn)了1例CRS和1例ICANs神經(jīng)毒性，并且很快得到了解決。

因此，科濟(jì)和BioNtech的合作，除了商業(yè)上的正常BD交易之外，從臨床上來看也有一定的正向意義。

血液瘤之外

CAR-T行業(yè)今年的好消息不止于此。但在內(nèi)卷的環(huán)境下，好消息也是壞消息。

7月20日，強生發(fā)布二季度財報，顯示：與傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法Carvykti銷售額1.17億美元，上半年合計銷售額1.89億美元，合13.5億元人民幣，按照分成傳奇生物可以獲得9450萬美元收入，合6.75億元人民幣。

Carvykti是全球第2款獲批的BCMA CAR-T。BCMA和CD19、CD22一樣，都是血液瘤治療的熱門靶點。每年血液瘤新發(fā)患病例在所有腫瘤病例中占比不到10%，但在全球所有開展的CAR-T研究中，72%是針對血液腫瘤展開的。

“目前的血液瘤市場卷得不行不行的，尤其是自體。現(xiàn)在血液瘤的故事在融資市場挑戰(zhàn)很大。雖然BCMA的效果很好，但后來者更多只能是me too、 me better。”一名行業(yè)上游供應(yīng)商說。

據(jù)不完全統(tǒng)計，我國在研的BCMA-CAR-T項目有48個，占全球總數(shù)的64%。國內(nèi)目前已經(jīng)有3款 BCMA CAR-T 產(chǎn)品提交上市，其中也包括科濟(jì)藥業(yè)CT053。但是有傳奇的Carvykti這款公認(rèn)的best in class珠玉在前，這些同靶點產(chǎn)品想要賣出一片自己的天地，比過去更難了。

面對這種內(nèi)卷，雖然目前CAR-T行業(yè)依然被血液瘤管線占據(jù)，“但每個公司或多少都要有實體瘤的儲備。”其中，科濟(jì)藥業(yè)算是轉(zhuǎn)身最早的企業(yè)之一。“一開始也是糾結(jié)過（要不要繼續(xù)做血液瘤），但他們很早就主力做Claudin18.2在胃癌上的應(yīng)用了。”

Claudin18.2是一種泛癌癥靶點，在近70-80%的胃癌患者中有表達(dá)。這一新靶點在最近幾年引起行業(yè)關(guān)注，單抗、雙抗、ADC都有布局。但是全球邁過三期臨床階段的不多——其中進(jìn)展最快的單抗Zolbetuximab剛剛在今年的ASCO上公布了三期報告。

而對于CAR-T行業(yè)來說，Claudin18.2會更陌生一些。目前全球在研管線有十幾條，但其中三分之二處于臨床前階段。

其中一個主要原因，就是做實體瘤的CAR-T，比起血液瘤更難。

和血液瘤相比，實體瘤中腫瘤特異性抗原（TSA）很少，數(shù)來數(shù)去也就只有CEA、HER2、GPC3、EpCAM，Meso,MUC1,GD2這些抗原靶點。同時，實體瘤更易形成腫瘤微環(huán)境，抑制免疫作用發(fā)生，不利于CAR-T細(xì)胞存活。

去年4月，BioNTech公布了CAR-T+CARVac聯(lián)合治療CLDN6+實體瘤的I/II期臨床初步數(shù)據(jù)。其中， CARVac作為一種CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增mRNA疫苗，能選擇性讓淋巴結(jié)中的抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)CAR-T細(xì)胞靶向的抗原，從而在患者體內(nèi)激發(fā)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。

可以說，mRNA行業(yè)的成熟發(fā)生在CAR-T行業(yè)出走血液瘤的檔口，顯得正當(dāng)其時。“疫情快速催熟了這個行業(yè)，” 一名關(guān)注mRNA賽道的投資人說到，“尤其是在遞送和修飾技術(shù)的加速上。這些企業(yè)也就有了更大的野心。”

mRNA的抉擇

據(jù)上述投資人回憶，從去年開始，行業(yè)內(nèi)各種動作明顯變多。“這些mRNA公司在疫情中積累了大量資本，在疫情后需要通過合作、投資、收購等等方式進(jìn)行利用。”

上個月，公司在上海舉行了投資協(xié)議簽約儀式，正式落戶中國。公司CEO Stephane Bancel提到，進(jìn)入中國的目標(biāo)之一，就是“希望與中國頂尖大學(xué)以及科研實驗室合作研發(fā)，同時盡可能將所有的產(chǎn)品都在中國進(jìn)行臨床試驗，并以安全的方式推向市場。”

11月，公司宣布與和鉑醫(yī)藥簽訂合作協(xié)議，取得后者重鏈抗體HCAb技術(shù)平臺的授權(quán)，用于開發(fā)基于核酸的免疫療法。根據(jù)協(xié)議，Moderna將支付600萬美元預(yù)付款，以及5億美元里程碑金額，加上一定比例的銷售分成。

“雖然科濟(jì)的CT041屬于同類產(chǎn)品的第一梯隊，本身就有實力；但是這次合作能達(dá)成，很大程度上也依賴于Moderna開始關(guān)注中國市場。科濟(jì)本身在上海就有兩家工廠，Moderna來了之后，給兩者的合作提供了很大的便利。”上述投資人說。

而行業(yè)內(nèi)的另一龍頭BioNTech，也在上個月頻頻傳出和中國藥企達(dá)成開發(fā)協(xié)議的消息。

7月11日，道爾生物宣布將授權(quán)給BioNTech，針對一個未被披露的靶點進(jìn)行研究、開發(fā)、制造和商業(yè)化。7月20日，普米斯生物和BioNTech達(dá)成戰(zhàn)略合作，授予一款臨床前階段雙抗和一款臨床階段單抗的獨家選擇權(quán)。

除了在華市場外，mRNA企業(yè)另一種尋找增長點的方式，就是對各種癌癥聯(lián)合療法的開發(fā)。

“mRNA走哪種聯(lián)合路線更好，在業(yè)界一直存在爭議。但這對于產(chǎn)業(yè)來說不是一個問題，因為它目前主要承擔(dān)輔助作用，不管哪一種路線都有增益?，F(xiàn)在臨床進(jìn)展速度比較快的是和單抗的聯(lián)合使用，但是隨著這幾年其他技術(shù)在不斷成熟，嘗試更多元了。”上述投資人說。

在4月的AACR上，Modern公布了腫瘤疫苗mRNA-4157聯(lián)合Keytruda治療黑色素瘤患者的IIb期研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示與Keytruda單藥相比，無復(fù)發(fā)生存期這一主要終點達(dá)到有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義改善。

在單抗聯(lián)合用藥上，入局者還包括BioNTech/羅氏的BNT122+阿替利珠單抗、BioNTech/再生元的BNT116+西米普利單抗、以及國內(nèi)新合生物/信達(dá)生物的SM-Neo-Vac-1 +信迪利單抗。

CAR-T是單抗之后，另一個正在拓展的聯(lián)合方向。但T細(xì)胞能應(yīng)對的實體瘤有限，因此目前還有針對其他免疫細(xì)胞，例如CAR-NK、CAR-M等的聯(lián)合療法。更小眾一點的，還有基因編輯和溶瘤病毒的聯(lián)合路線，但目前都處于臨床前開發(fā)階段。

總的來說，不管是CAR-T還是mRNA，或是ADC、單雙抗，技術(shù)之間的聯(lián)合使用都是這兩年不可避免的大趨勢。

當(dāng)每個賽道的FIC、BIC已經(jīng)坐定，后來者只能去走1+1大于2的路了：只要臨床效果能更上一層樓，即使只是起到輔助作用，也能夠證明產(chǎn)品本身的價值。在某種程度上，這是對既有治療技術(shù)”估值的一種消化”，也是在新的治療革命出來前，制藥公司能去探索的一大方向。

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