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文 | 星船知造，作者 | 嚴小方、顏卿
中國藥品想要進入美國，通常要花數(shù)年時間走完審批。但今年齊魯制藥的抗癌藥順鉑，只花了不到2個月的時間。
順鉑注射液一進入美國，還沒來得及換下中文標簽，就被一搶而空。
FDA官網(wǎng)顯示齊魯制藥進入美國市場
作為藥品進入帝國的守門人，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）此次高效的原因之一是：患者和患者家屬等不了了。
作為一種廣譜抗癌藥，順鉑適用于肺癌、睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌等。美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，大約10%-20%的癌癥患者都使用該藥物治療。
這種“救命藥”，從今年2月開始在美國出現(xiàn)嚴重短缺。
順鉑短缺之后，同樣是抗癌藥的卡鉑作為順鉑的替代品，在美用量大增。很快也一藥難求，上了FDA緊缺名單。
星船知造查詢了FDA官網(wǎng)上最新的緊缺藥物名單（截至北京時間8月2日晚），發(fā)現(xiàn)已有12種抗腫瘤相關的藥物停產(chǎn)、14種抗腫瘤藥物短缺，給患者和患者家屬帶來極大困擾。
在上述14種短缺的抗腫瘤藥物中，又有12種屬于仿制藥 星船知造整理 翻譯有誤請指正
仿制藥，可以簡單理解為，昂貴藥物的平價替代品。藥店買到的，醫(yī)院開的，大部分都是仿制藥。是普通人一生的用藥基本盤。
美國是全球首屈一指的醫(yī)藥研發(fā)大國，但其仿制藥長期依賴印度藥廠的“廉價生產(chǎn)線”，一旦供應鏈出問題，就面臨藥物短缺風險。
根據(jù)FDA在今年6月發(fā)布的《2022年藥品短缺情況報告》，2022年美國有49種新的藥品短缺：
“在過的一年里，F(xiàn)DA 看到美國和國外制藥商繼續(xù)遇到質(zhì)量問題，并與產(chǎn)能限制做斗爭。過去幾年由于新冠疫情及相比一般情況更早的流感和呼吸道病毒季節(jié)，對許多藥物的需求增加，F(xiàn)DA 看到藥品供應鏈承受著額外的壓力。”
《Drug Shortages CY 2022》
芝加哥大學醫(yī)學專家近日也在署名文章《A proposal for the Cancer Moonshot: Set up a strategic reserve forlifesaving generic cancer drugs》中寫道：
“我們今天的問題是，國家無法始終如一地提供廉價、治愈性的癌癥治療方法。盡管擁有世界上技術最先進的醫(yī)療系統(tǒng)，但目前相關藥品日益短缺。
鑒于全球供應鏈的連通性，其中一些是可預期的。但短缺正變得越來越頻繁，對患者造成損害。”
該文建議將包括順鉑、卡鉑、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等在內(nèi)的仿制藥加入“抗癌救命仿制藥戰(zhàn)略儲備”計劃
美國此次抗癌藥物短缺，問題出在全球最大的“仿制藥工廠”——印度。同時也揭開了全球仿制藥供應的冰山一角。
印度被稱為“世界藥房”，全是因為仿制藥。
藥品從研發(fā)角度可以分成三種：專利藥、原研藥、仿制藥。專利藥顧名思義，就是有專利保護的藥品；原研藥是研發(fā)廠家生產(chǎn)，但沒有專利保護的藥。所以專利藥和原研藥本質(zhì)上是同一種東西。
在專利期內(nèi)，就是專利藥。過了專利期，藥就變成了原研藥，不再受到專利保護，只要做得出，誰都可以做。
那么仿制藥，就可以理解為是一種在藥品專利保護期滿或其他專利權(quán)到期后，由其他藥企仿制生產(chǎn)出的藥——和原研藥具有相同的成分和療效，但價格更低。
2012年，輝瑞公司的萬艾可在韓國的專利到期，第二天，近30種萬艾可仿制藥一擁而上，價格是輝瑞藍色小藥丸的三分之一。
針對白血病研發(fā)的靶向藥格列衛(wèi)剛進入中國時，定價2.35萬元一盒。格列衛(wèi)在中國的專利保護到期后，中國毫森藥業(yè)的同款仿制藥上市，每盒售價 124元。
此次美國短缺的順鉑就是一種典型的仿制藥。由于仿制藥利潤低，生產(chǎn)早已轉(zhuǎn)移到印度等發(fā)展中國家。
美國仿制藥的工業(yè)發(fā)展和轉(zhuǎn)移大致有幾個關鍵節(jié)點。
1920年之前美國基本沒有自己的制藥工業(yè)。藥物和化學原料藥先從歐洲進口，再進行分裝。醫(yī)生大都是“前店后廠”模式——如同《包法利夫人》里的包法利先生，看病賺錢，賣藥也賺錢。更接近“家庭作坊”，藥效如何全靠人與人之間的基本信任。
1938年至1960年，美國現(xiàn)代制藥雛形漸成。1938年美國國會頒布的《聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法案》（FDCA），明確了新藥上市申請和批準制度。包括美國在內(nèi)的大多數(shù)國家藥物監(jiān)管法律至今還沿用這部法律的基本構(gòu)架。
之后，在給人類帶來巨大傷痛的二戰(zhàn)中，制藥工業(yè)迎來了有史以來最大的繁榮。
偉大的青霉素的成功，第一次讓政府、學界、商界站在了一起，并實現(xiàn)了美國制藥由“工廠”向“藥廠”的轉(zhuǎn)型。參與青霉素制造的企業(yè)中，輝瑞，施貴寶，禮來等都成為了美國制藥巨頭。
50年代后，美國專利藥飛速發(fā)展。做出了新藥的企業(yè)都發(fā)了財。但有創(chuàng)新，就一定會有山寨。仿制藥出現(xiàn)了。一時間，大企業(yè)、小作坊、做食品的、做飲料的，各路人馬都改造設備做起了仿制藥。局面相當混亂。
1967年，一位名叫E.F. Trapp的普通市民給FDA局長連寫了兩封信。
第一封信里，他說：“能不能告訴我，哪里能買到價格便宜，而且比品牌藥便宜很多的那種通用名藥？”
第二封信里，他再次重申：“我要買價格便宜，質(zhì)量有保證的藥！”
事實上，1960-1970年的美國，存在大量仿制藥或通用名藥。輝瑞制藥，施貴寶，禮來這樣的大牌藥企也很快入局。畢竟，大多數(shù)人就像E.F. Trapp先生一樣，根本無法判斷藥品質(zhì)量。樸素的標準就是：買大品牌的，放心。
所以，當時大品牌的仿制藥比其他仿制藥價格高出一半，但銷量還是很好。
直到大品牌們開始搞“外包”——由小藥廠給輝瑞、禮來們的仿制藥代工。一時間，新藥、老藥紛爭不斷。而普通消費者還是一頭霧水。
1984年，美國國會通過了《藥物價格競爭和專利期恢復法案》（以下簡稱Hatch-Waxman法案）。法案鼓勵創(chuàng)新，比如給予了專利藥專利期延長等補償。也鼓勵仿制，比如簡化申請程序、實驗優(yōu)惠等。
法案通過后，美國制藥工業(yè)淘汰、兼并的時代開啟了。
很快，和新藥相比，仿制藥的利潤就顯得太低了。一般而言，仿制藥的價格是由參與仿制同一個原研藥的藥企數(shù)量決定的。參與仿制的藥企越多，市場價格就越低。
星船知造查閱到的數(shù)據(jù)顯示，第一款仿制藥的價格如果是原研藥品價格的 90%左右，第二款仿制藥就只有原研藥價格的 50%左右。如果市場上參與仿制的企業(yè)增加到 19 個，該款仿制藥的平均價格將低至原研藥價格的 9%。
低利潤產(chǎn)品的生產(chǎn)開始向印度等國家轉(zhuǎn)移。
2004年，美國最后一家生產(chǎn)青霉素關鍵成分的工廠關閉。這意味著，美國本土不再生產(chǎn)包括青霉素在內(nèi)的多種抗生素。
2012年，美國通過仿制藥收費法GDUFA，中小仿制藥商生存變得更為困難，陸續(xù)退出美國市場。之后，利潤進一步收窄，更多商家將仿制藥生產(chǎn)轉(zhuǎn)移海外。
2018年，美國仿制藥的處方占有率達到90%，但費用僅是處方藥費用的20%左右。新澤西州、伊利諾伊州、加利福尼亞州和密蘇里州的制藥工廠關閉。
美國仿制藥逐漸更為依賴印度等地的供應鏈。而利潤博弈又使得僅有的幾家印度企業(yè)占據(jù)了絕大多數(shù)的市場。
這是因為仿制藥的低利潤空間讓藥廠必須依靠“跑量”才能掙上錢——行業(yè)高度集中。
印度是今天全球最大的仿制藥出口國。來自印度的藥品占據(jù)美國仿制藥市場的近一半。而印度作為一個暢飲恒河水的國家，之所以能成為仿制藥生產(chǎn)大國，全靠其“印度式專利制度”。
簡單說，就是只保護“過程”，不保護“結(jié)果”。在印度，只要你的生產(chǎn)步驟和對方不一樣，就算你生產(chǎn)出一樣的商品，也是合法的。
依靠獨樹一幟的專利制度，印度很快形成龐大的仿制藥產(chǎn)業(yè)。印度的制藥生產(chǎn)成本一度約是美國的 67%、歐洲的 55%。
照理說，能為全世界人民生產(chǎn)出價格更便宜、藥效一致的仿制藥是件大好事。但前提是，事關人命，必須保證質(zhì)量。
而此次美國順鉑短缺的原因恰恰是質(zhì)量問題——印度工廠靠不住。
2022年底，F(xiàn)DA對印度的因塔斯制藥公司（Intas Pharmaceuticals）進行現(xiàn)場檢查時，發(fā)現(xiàn)存在包括實驗室記錄不完整、菌落統(tǒng)計不規(guī)范等問題。但這家藥廠生產(chǎn)多種抗癌藥物已占美國相關市場的50%左右。
今年2月，因塔斯制藥公司關停了順鉑及相關替代品的生產(chǎn)線，而在美國市場供應順鉑的五家藥企均從Intas關停的工廠獲取原料——導致順鉑的供應端瞬間吃緊。
早在2019年，F(xiàn)DA就告訴美國國會，在大約90個國家中，印度制藥商的檢查結(jié)果合格率最低。
FDA表示，目前美國約60%的藥品短缺都與質(zhì)量問題有關。
美國仿制藥界資深人士、前美國FDA仿制藥辦公室（OGD）副主任Bob Pollock說，如果想阻止藥品短缺，就要讓不止一家、兩家甚至十家銷售該藥的仿制藥公司有利可圖。然而實際情況，就如上文所說——進入仿制藥領域的藥企越多，藥品價格就會大幅下降。如果完全從商業(yè)角度考慮，并沒有多少印度企業(yè)愿意、能夠參與到這場生產(chǎn)中。
而對患者而言：一旦印度供應鏈出現(xiàn)問題，就將面臨救命藥物短缺的巨大風險。
“順鉑短缺”威脅到了很多癌癥病人的生命和救治。在評估美國本土生產(chǎn)情況后，F(xiàn)DA開啟求藥之旅，中國藥企填上了緊急供應的空白。
把齊魯制藥的順鉑出海美國放在另一組大數(shù)據(jù)背景下，會有一些新發(fā)現(xiàn)。
《日本經(jīng)濟新聞》7月底報道：美國對中國制造的藥品需求正在激增。美國2022年從中國進口的醫(yī)藥品數(shù)額是2021年的數(shù)倍。同時，2023年上半年美國從中國進口的醫(yī)藥品數(shù)額也增勢強勁。
星船知造查閱了近十年中美貿(mào)易相關數(shù)據(jù)，從下圖可以看到：2022年中美貨物貿(mào)易總額創(chuàng)下了近十年的新高。
如果把中美貿(mào)易進出口的具體產(chǎn)品分類，能看到：在高技術產(chǎn)品領域——如信息通信、先進材料、光電、核技術、柔性制造——美國這些領域產(chǎn)品的進口總額中，來自中國的占比都在下降。
比如，2016年中國出口美國的光電產(chǎn)品，占該年美國光電產(chǎn)品總進口額中的22.39%。但到了2022年，占比數(shù)字變?yōu)榱?strong>6.35%。
從2016到2022，占比一路下降。
但在這些高技術產(chǎn)品中，一個領域卻是例外——中國出口美國的生物技術產(chǎn)品份額占比一直在增加（雖然在整個份額中占比還非常?。?。2016年中國出口美國的生物技術產(chǎn)品，占該年美國生物技術產(chǎn)品總進口額中的0.66%。到了2022年，這個數(shù)字已經(jīng)變?yōu)?strong>2.79%。
當“順鉑危機”如一面鏡子，照出美國一直存在的仿制藥供應問題時，中國近年來一直通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，促使國內(nèi)藥企重視提升研發(fā)能力和技術水平。
美國智庫大西洋理事會的尼爾斯·格雷厄姆(Niels Graham)說，“中國政府推進尖端醫(yī)藥品制造的強化，可使優(yōu)質(zhì)藥品流向全世界”。
在上文梳理的FDA 抗癌藥短缺名單中，除了順鉑注射液，還有卡培他濱片、卡鉑注射液和甲氨蝶呤注射液。
藥監(jiān)局數(shù)據(jù)統(tǒng)計，除了齊魯制藥外，羅欣藥業(yè)（002793.SZ）、生物谷（BJ833266）也擁有順鉑注射液的生產(chǎn)批件；聯(lián)環(huán)藥業(yè)（600513.SH）、辰欣藥業(yè)（603367.SH）、海正藥業(yè)（600267.SH）擁有卡鉑注射液生產(chǎn)批件；苑東生物（688513.SH）和恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）擁有卡培他濱片的生產(chǎn)批件；奧賽康（002755.SZ）、譽衡藥業(yè)（002437.SZ）等藥企具備甲氨蝶呤注射液生產(chǎn)能力。
2022年我國 7800 多家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，有 90% 以上是仿制藥生產(chǎn)企業(yè)。
但全球10大仿制藥企中沒有中國。
全球仿制藥企TOP10三甲分別是美國暉致、以色列梯瓦、瑞士山德士。印度仿制藥企也在TOP10里占了5個席位。中國仿制藥已行至升級的十字路口，如果能進入并擴大在美國市場的優(yōu)勢，就能和國際頂尖同行同臺競技。
《中國仿制藥發(fā)展報告（2022版）》顯示，一致性評價也對企業(yè)產(chǎn)品的海外注冊產(chǎn)生起到積極促進作用，獲得FDA批準的仿制藥注冊申請已達1488件。
我國仿制藥產(chǎn)業(yè)鏈上游為醫(yī)藥原材料，包括藥用輔料、醫(yī)用包材、制藥設備等；中游為仿制藥的制造，包括研究原研藥屬性、開發(fā)仿制藥處方工藝、批量化生產(chǎn)等;下游為醫(yī)療機構(gòu)、藥店、電商平臺等消費平臺。
從市場規(guī)?？?，中國仿制藥市場總體不斷增長。其中化學仿制藥：截至2022年上半年，我國通過或視同通過一致性評價的化學仿制藥共計4807件。生物類似藥：預計到2023年，中國生物類似藥市場規(guī)模有望達到259億元。
從人才儲備看，得益于創(chuàng)新藥熱度吸引而來的資本入場、聲量增多、產(chǎn)業(yè)關注度提高，彼此之間形成的良性互動讓更多優(yōu)秀人才進入、回歸制藥行業(yè)。
從政策端看，從2012年推出的《仿制藥發(fā)展規(guī)劃（2012-2020年）》到2018年國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于加快仿制藥市場發(fā)展的指導意見》，都為提高仿制藥生產(chǎn)技術水平及質(zhì)量標準提供支持。藥監(jiān)局在仿制藥的優(yōu)化審批上也做了不少工作。
更重要的是，中國仿制藥擁有強大的“本土”供應鏈優(yōu)勢——日臻完善的制藥產(chǎn)業(yè)鏈。這是一個包含從立項、臨床、注冊，生產(chǎn)、原料藥、制藥裝備、分裝、流通的超長產(chǎn)業(yè)鏈條。在這根鏈條上，中國四通八達的公共交通網(wǎng)絡保證了運輸效率、各領域的工業(yè)制造能力、人力優(yōu)勢等正合力形成制藥的“基建優(yōu)勢”。國產(chǎn)替代也發(fā)生在這根鏈條上，尤其是高端仿制藥的高標準科研試劑等領域。
仿制藥是每一個普通人的用藥基本盤。如果說專利藥是100分，那么一款合格的仿制藥就是80分。80分，就能解決大多數(shù)人大多數(shù)疾病的治療。至于剩下的20分，將由其巨大的價格優(yōu)勢補足。
中國是印度原料藥的最大供應商。齊魯制藥此次“走進美國”，將為我國仿制藥出海帶來更多與國際公司同臺的經(jīng)驗。提振實力后的中國仿制藥，能更好的服務每一個普通人。
參考資料：
快報
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